Effectiviteit van op raltegravir gebaseerde antiretrovirale therapie bij ontvangers van een met HIV-HCV gecoïnfecteerde levertransplantatie (RAL-LT-HIV)

Met de komst van gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) leven patiënten die zijn geïnfecteerd met humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV) nu langer en sterven ze aan andere ziekten dan het verworven immunodeficiëntiesyndroom.

Hoewel de uitkomst van levertransplantatie (LT) bij met HIV en hepatitis C-virus (HCV) gecoïnfecteerde ontvangers slechter was dan bij HIV-negatieve ontvangers in het pre-HAART-tijdperk, heeft recenter bewijs vergelijkbare resultaten aangetoond in beide populaties [Roland ME (2006 ), Terrault N (2012)]. Momenteel kan LT veilig worden uitgevoerd bij geselecteerde HIV-1-geïnfecteerde patiënten [Miro JM (2012)]. Er blijven echter een aantal problemen bestaan ​​met betrekking tot patiëntenselectie, postoperatieve behandeling, behandeling van post-LT HCV-recidief en interacties tussen antiretrovirale en immunosuppressiva. Een belangrijke uitdaging in de post-transplantatieperiode is het beheersen van farmacokinetische interacties tussen immunosuppressiva en antiretrovirale geneesmiddelen, met name met ritonavir versterkte hiv-proteaseremmers (PI's), die een hoger risico op transplantaatafstoting en geneesmiddeltoxiciteit inhouden [van Maarseveen EM (2012) ].

Frequente controle van de niveaus van calcineurineremmers (bijv. tacrolimus of ciclosporine A) is noodzakelijk wanneer proteaseremmers worden geïntroduceerd of stopgezet bij HIV-geïnfecteerde SOT-ontvangers, omdat het sterke CYP450-remmers zijn.

Bovendien kan de farmacokinetiek van corticosteroïden en mTOR-remmers worden beïnvloed door PI's. Daarentegen zijn niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI), die ook vaak worden gebruikt in HAART-regimes, CYP450-inductoren en kunnen ze de serumspiegels van calcineurineremmers verlagen, met als gevolg dat hun dosis moet worden verhoogd om allograftafstoting te voorkomen. Raltegravir (RAL) is de eerste hiv-1-integraseremmer die is goedgekeurd voor de klinische praktijk [Powderly WG (2010)]. Het bleek zeer effectief te zijn en werd goed verdragen in klinische fase III-onderzoeken bij multidrug-ervaren hiv-geïnfecteerde patiënten en als initiële therapie bij niet eerder behandelde patiënten [Powderly WG (2010)]. RAL wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd via glucuronidering gemedieerd door het UDP glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) iso-enzym, hoewel een klein percentage via de nieren wordt geklaard [Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]. RAL is geen substraat van CYP450 en is noch een inductor noch een remmer van de belangrijkste CYP450-enzymen of het door P-glycoproteïne gemedieerde transport. Een gunstig farmacokinetisch profiel is aangetoond bij HIV-geïnfecteerde LT-ontvangers die gelijktijdig werden behandeld met RAL en calcineurineremmers (cyclosporine, tacrolimus), mTOR-remmers en corticosteroïden [van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)], wat aangeeft dat RAL wordt waarschijnlijk goed verdragen en is werkzaam bij met HIV geïnfecteerde SOT-ontvangers [Tricot L (2009)]. Voorlopige gegevens van de ziekenhuiskliniek van Barcelona (Spanje) suggereren ook dat er geen klinisch relevante PK-interacties zijn tussen RAL en mycofenolzuur (MPA), een ander veel gebruikt immunosuppressivum [Miro JM et al. (2011)]. Bovendien heeft RAL weinig interacties met de nieuwe direct werkende middelen (DAA's) tegen hepatitis C die in de post-transplantatieperiode kunnen worden gebruikt om HCV-recidief te behandelen. Het meest geschikte antiretrovirale regime voor met HIV-HCV gecoïnfecteerde patiënten die SOT ondergaan, is niet vastgesteld. Het overstappen van proteaseremmers of op NNRTI gebaseerde regimes voor een op RAL gebaseerd regime op het moment van transplantatie kan echter een te overwegen optie zijn.

Populatie: Multicenter cohortstudie gebaseerd op 271 opeenvolgende HIV-HCV gecoïnfecteerde patiënten die LT ondergingen tussen 2002 en 2012 in 23 centra uit Spanje die prospectief werden gevolgd tot januari 2016. De studie begon in 2006 en voor patiënten die LT ondergingen tussen 2002 en 2005, werd de informatie retrospectief verzameld en werden alle deelnemers gevolgd tot januari 2016.

Antiretrovirale behandeling werd gegeven door de artsen die verantwoordelijk waren voor de patiënten op basis van hun beste klinische oordeel. Daarom is dit geen klinische proef. Tweeënvijftig procent (142) van HIV-HCV gecoïnfecteerde LT-ontvangers werden na LT behandeld met RAL plus 2 nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI) [lamivudine (3TC) of emtricitabine.(FTC) plus abacavir (ABC) of tenofovir (TDF)] [Groep 1] en 48% van de deelnemers (129) werden behandeld met andere ART-regimes, waaronder gebooste PI of NNRTI's [Groep 2].

Klinische resultaten en metingen:

1. HIV-gerelateerd: incidentie van plasma-RNA HIV-virale rebound, niveaus van CD4+ T-cellen, incidentie van opportunistische infecties na LT in week 48, 96, 132 en 240;
2. LT-gerelateerd: incidentie van acute of chronische afstoting (biopsie bewezen), levertransplantatie of overlijden in week 48, 96, 132 en 240.
3. HCV-gerelateerd: incidentie van progressie naar F3/F4 (gediagnosticeerd door leverbiopsie of leverelastografie), klinische decompensatie van levercirrose in week 48, 96, 132 en 240 of plasma RNA HCV-recidief en DAA's-gebaseerd HCV-behandelresultaat (12 weken aanhoudende virologische respons [SVR12]);

Alle uitkomsten worden vergeleken tussen Groep 1 en Groep 2.

De klinische evaluatie, de laboratoriumtesten (waaronder ciclosporine- en tacrolimus-serumspiegels), de CD4/CD8-subgroepen en plasma-RNA HIV-virusbelasting werden elke 12 weken tot maximaal 144 weken verzameld in overeenstemming met de routinematige klinische praktijk.

• Startdatum studie: 1 januari 2017
• Einddatum studie: 31 juli 2017
• Eerste patiënt in: 1 januari 2002
• Laatste patiënt eruit: 31 november 2012
• Inschrijftermijn reeds gesloten 31-12-2011.
• Voortdurende actieve opvolging. Laatste bezoek: januari 2016.

Geplande duur van de huidige analyse: 6 maanden (3 maanden: gegevens verzamelen; 2 maanden: gegevensbeheer en -analyse; 1 maand: manuscriptvoorbereiding).

De eenvoudige grootte werd berekend op basis van de twee primaire eindpunten (incidentie van acute of chronische afstoting na 48 weken en overlijden gedurende de gehele follow-upperiode) en voorlopige gegevens waargenomen bij HIV-geïnfecteerde ontvangers van solide orgaantransplantaties in de ziekenhuiskliniek van Barcelona, Spanje [Manzardo C et al. (2015)]. Als we een alfarisico van 0,05 accepteren in een tweezijdige test met 142 proefpersonen in groep 1 en 129 in groep 2, zal het statistische onderscheidingsvermogen voor de twee primaire eindpunten zijn: 81%, waarbij 25% chronische of acute afstoting wordt verwacht na 48 weken in Groep 1 en 41% in Groep 2; en 98%, verwacht 13% van de sterfgevallen in groep 1 en 33% in groep 2, aan het einde van de hele follow-up.

Categorische variabelen worden uitgedrukt als een frequentie (percentage). Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelden ± standaarddeviatie of mediaan [interkwartielafstand] volgens normale of niet-normale verdelingen. Een negatieve binominale of Poisson-regressie zal worden uitgevoerd om de incidentie van uitkomsten in groepen van interesse te vergelijken. Om de niveaus van CD4+ T-cellen in groepen van belang te vergelijken, zal een lineaire regressie worden uitgevoerd. Alle statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van Stata versie 13 (StataCorp. 2013. Statistieken: release 13. Statistische software. College Station, Texas: StataCorp LP).