Эффективность антиретровирусной терапии на основе ралтегравира у реципиентов печени с коинфекцией ВИЧ-ВГС (RAL-LT-HIV)

С появлением комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ), теперь живут дольше и умирают от болезней, отличных от синдрома приобретенного иммунодефицита.

Хотя исход трансплантации печени (ТП) у реципиентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С (ВГС) был хуже, чем у ВИЧ-отрицательных реципиентов в эпоху до ВААРТ, более свежие данные продемонстрировали сопоставимые результаты в обеих популяциях [Roland ME (2006) ), Терро Н. (2012)]. В настоящее время ТП можно безопасно проводить у отдельных пациентов с ВИЧ-1 [Miro JM (2012)]. Однако сохраняется ряд вопросов, касающихся отбора пациентов, послеоперационного ведения, лечения рецидива ВГС после ТП и взаимодействия между антиретровирусными и иммунодепрессантами. Ключевой проблемой в посттрансплантационном периоде является контроль фармакокинетических взаимодействий между иммунодепрессантами и антиретровирусными препаратами, особенно усиленными ритонавиром ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП), которые сопряжены с более высоким риском отторжения аллотрансплантата и лекарственной токсичностью [van Maarseveen EM (2012) ].

Частый мониторинг уровней ингибиторов кальциневрина (например, такролимуса или циклоспорина А) необходим при введении или отмене ИП у ВИЧ-инфицированных реципиентов СОТ, поскольку они являются сильными ингибиторами CYP450.

Кроме того, ИП могут влиять на фармакокинетику кортикостероидов и ингибиторов mTOR. Напротив, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), которые также обычно используются в схемах ВААРТ, являются индукторами CYP450 и могут снижать уровни ингибиторов кальциневрина в сыворотке, в результате чего необходимо увеличить их дозу для предотвращения отторжения аллотрансплантата. Ралтегравир (RAL) — первый ингибитор интегразы ВИЧ-1, одобренный для клинической практики [Powderly WG (2010)]. Было показано, что он высокоэффективен и хорошо переносится в клинических испытаниях III фазы у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших несколько препаратов, и в качестве начальной терапии у пациентов, ранее не получавших лечения [Powderly WG (2010)]. RAL метаболизируется главным образом в печени посредством глюкуронидации, опосредованной изоферментом UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1), хотя небольшой процент выводится через почки [Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]. RAL не является субстратом CYP450 и не является ни индуктором, ни ингибитором основных ферментов CYP450 или опосредованного P-гликопротеином транспорта. Благоприятный фармакокинетический профиль был продемонстрирован у ВИЧ-инфицированных реципиентов ТП, одновременно получавших RAL и ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус), ингибиторы mTOR и кортикостероиды [van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)], что указывает на то, что RAL вероятно, хорошо переносится и эффективен у ВИЧ-инфицированных реципиентов СОТ [Tricot L (2009)]. Предварительные данные Госпитальной клиники Барселоны (Испания) также свидетельствуют об отсутствии клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между RAL и микофеноловой кислотой (МФК), другим широко используемым иммунодепрессантом [Miro JM et al. (2011)]. Более того, RAL мало взаимодействует с новыми препаратами прямого действия (ПППД) против гепатита С, которые можно использовать в посттрансплантационном периоде для лечения рецидива ВГС. Наиболее адекватный режим антиретровирусной терапии для пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, перенесших СКТ, не установлен. Тем не менее, можно рассмотреть возможность замены ингибиторов протеазы или схем на основе ННИОТ на схему на основе RAL во время трансплантации.

Популяция: многоцентровое когортное исследование, основанное на последовательном наблюдении 271 пациента с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которым проводилась ТП в период с 2002 по 2012 год в 23 центрах в Испании, за которыми проспективно наблюдали до января 2016 года. Исследование началось в 2006 г., и для пациентов, перенесших ТП в период с 2002 по 2005 г., информация собиралась ретроспективно, и все участники наблюдались до января 2016 г.

Антиретровирусное лечение проводилось врачами, лечившими пациентов, исходя из их наилучшего клинического суждения. Следовательно, это не клиническое исследование. Пятьдесят два процента (142) реципиентов ТП с коинфекцией ВИЧ-ВГС получали после ТП RAL плюс 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) [ламивудин (3TC) или эмтрицитабин (FTC). плюс абакавир (ABC) или тенофовир (TDF)] [Группа 1] и 48% участников (129) получали другие схемы АРТ, включая усиленные ИП или ННИОТ [Группа 2].

Клинические результаты и измерения:

1. Связанные с ВИЧ: частота рецидива плазменной РНК ВИЧ, уровни CD4+ Т-клеток, частота оппортунистических инфекций после ТП на 48, 96, 132 и 240 неделях;
2. Связанные с ТП: частота острого или хронического отторжения (подтверждено биопсией), повторная трансплантация печени или смерть на 48, 96, 132 и 240 неделях.
3. Связанные с ВГС: частота прогрессирования до F3/F4 (диагностируется с помощью биопсии печени или эластографии печени), клиническая декомпенсация цирроза печени на 48, 96, 132 и 240 неделях или рецидив РНК ВГС в плазме и исход лечения ВГС на основе ПППД (12 недель устойчивого вирусологический ответ [УВО12]);

Все результаты будут сравниваться между Группой 1 и Группой 2.

Клиническую оценку, лабораторные тесты (включая уровни циклоспорина и такролимуса в сыворотке), субпопуляции CD4/CD8 и вирусную нагрузку РНК ВИЧ в плазме собирали каждые 12 недель до 144 недель в соответствии с обычной клинической практикой.

• Дата начала исследования: 1 января 2017 г.
• Дата окончания исследования: 31 июля 2017 г.
• Первый пациент: 1 января 2002 г.
• Последний выписанный пациент: 31 ноября 2012 г.
• Период регистрации уже закрыт 31-12-2011.
• Постоянное активное сопровождение. Последний визит: январь 2016 г.

Планируемая продолжительность текущего анализа: 6 месяцев (3 месяца: сбор данных; 2 месяца: обработка и анализ данных; 1 месяц: подготовка рукописи).

Простой размер был рассчитан на основе двух первичных конечных точек (частота острого или хронического отторжения через 48 недель и смерть в течение всего периода наблюдения) и предварительных данных, наблюдаемых у ВИЧ-инфицированных реципиентов после трансплантации паренхиматозных органов в госпитальной клинике Барселоны. Испания [Manzardo C et al. (2015)]. Принимая альфа-риск 0,05 в двустороннем тесте с участием 142 субъектов в группе 1 и 129 в группе 2, статистическая мощность для двух основных конечных точек будет составлять: 81%, ожидание 25% хронического или острого отторжения через 48 недель в 1 группа и 41% во 2 группе; и 98%, ожидая 13% смерти в 1-й группе и 33% во 2-й группе, в конце всего периода наблюдения.

Категориальные переменные будут выражены в виде частоты (в процентах). Непрерывные переменные будут выражены как среднее значение ± стандартное отклонение или медиана [межквартильный размах] в соответствии с нормальным или ненормальным распределением. Будет выполнена отрицательная биномиальная регрессия или регрессия Пуассона, чтобы сравнить частоту исходов в интересующих группах. Для сравнения уровней CD4+ Т-клеток в интересующих группах будет проведена линейная регрессия. Весь статистический анализ будет проводиться с использованием Stata версии 13 (StataCorp. 2013. Статус: Выпуск 13. Статистическое программное обеспечение. Колледж-Стейшн, Техас: StataCorp LP).