Wirksamkeit der Raltegravir-basierten antiretroviralen Therapie bei HIV-HCV-koinfizierten Empfängern von Lebertransplantationen (RAL-LT-HIV)

Mit dem Aufkommen der kombinierten antiretroviralen Therapie (cART) leben Patienten, die mit dem humanen Immunschwächevirus Typ 1 (HIV) infiziert sind, jetzt länger und sterben an anderen Krankheiten als dem erworbenen Immunschwächesyndrom.

Obwohl das Ergebnis einer Lebertransplantation (LT) bei HIV- und Hepatitis-C-Virus (HCV)-koinfizierten Empfängern schlechter war als bei HIV-negativen Empfängern in der Prä-HAART-Ära, haben neuere Erkenntnisse vergleichbare Ergebnisse in beiden Populationen gezeigt [Roland ME (2006 ), Terrault N. (2012)]. Derzeit kann die LT sicher bei ausgewählten HIV-1-infizierten Patienten durchgeführt werden [Miro JM (2012)]. Es bestehen jedoch weiterhin eine Reihe von Problemen in Bezug auf die Patientenauswahl, das postoperative Management, die Behandlung eines HCV-Rezidivs nach LT und die Wechselwirkungen zwischen antiretroviralen und immunsuppressiven Wirkstoffen. Eine zentrale Herausforderung in der Zeit nach der Transplantation ist das Management pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen immunsuppressiven und antiretroviralen Arzneimitteln, insbesondere Ritonavir-verstärkten HIV-Protease-Inhibitoren (PIs), die ein höheres Risiko einer Allotransplantat-Abstoßung und Arzneimitteltoxizität beinhalten [van Maarseveen EM (2012) ].

Eine häufige Überwachung der Calcineurin-Inhibitoren (z. B. Tacrolimus oder Cyclosporin A) ist erforderlich, wenn PIs bei HIV-infizierten SOT-Empfängern eingeführt oder abgesetzt werden, da es sich um starke CYP450-Inhibitoren handelt.

Darüber hinaus kann die Pharmakokinetik von Kortikosteroiden und mTOR-Inhibitoren durch PIs beeinflusst werden. Im Gegensatz dazu sind nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), die ebenfalls häufig in HAART-Behandlungen verwendet werden, CYP450-Induktoren und können die Serumspiegel von Calcineurin-Inhibitoren senken, mit dem Ergebnis, dass es notwendig ist, ihre Dosis zu erhöhen, um eine Abstoßung des Allotransplantats zu verhindern. Raltegravir (RAL) ist der erste für die klinische Praxis zugelassene HIV-1-Integrase-Inhibitor [Powderly WG (2010)]. Es hat sich in klinischen Phase-III-Studien bei HIV-infizierten Patienten mit Multidrug-Erfahrung und als Initialtherapie bei behandlungsnaiven Patienten als hochwirksam und gut verträglich erwiesen [Powderly WG (2010)]. RAL wird hauptsächlich in der Leber über Glucuronidierung metabolisiert, die durch das Isoenzym UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) vermittelt wird, obwohl ein kleiner Prozentsatz über die Nieren ausgeschieden wird [Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]. RAL ist kein Substrat von CYP450 und ist weder ein Induktor noch ein Inhibitor der wichtigsten CYP450-Enzyme oder des P-Glykoprotein-vermittelten Transports. Ein günstiges pharmakokinetisches Profil wurde bei HIV-infizierten LT-Empfängern gezeigt, die gleichzeitig mit RAL und Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus), mTOR-Inhibitoren und Kortikosteroiden behandelt wurden [van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)], was darauf hinweist, dass RAL ist wahrscheinlich gut verträglich und wirksam bei HIV-infizierten SOT-Empfängern [Tricot L (2009)]. Vorläufige Daten der Hospital Clinic of Barcelona (Spanien) deuten auch darauf hin, dass keine klinisch relevanten PK-Wechselwirkungen zwischen RAL und Mycophenolsäure (MPA), einem anderen weit verbreiteten Immunsuppressivum [Miro JM et al. (2011)]. Darüber hinaus hat RAL nur wenige Wechselwirkungen mit den neuen direkt wirkenden Mitteln (DAAs) gegen Hepatitis C, die in der Zeit nach der Transplantation verwendet werden können, um ein HCV-Rezidiv zu behandeln. Das am besten geeignete antiretrovirale Regime für HIV-HCV-koinfizierte Patienten, die sich einer SOT unterziehen, wurde nicht ermittelt. Es kann jedoch eine in Betracht zu ziehende Option sein, zum Zeitpunkt der Transplantation von Proteaseinhibitoren oder NNRTI-basierten Therapien auf eine RAL-basierte Therapie umzusteigen.

Population: Multizentrische Kohortenstudie basierend auf 271 konsekutiven HIV-HCV-koinfizierten Patienten, die sich zwischen 2002 und 2012 einer LT in 23 Zentren in Spanien unterzogen und prospektiv bis Januar 2016 nachbeobachtet wurden. Die Studie begann im Jahr 2006 und für Patienten, die sich zwischen 2002 und 2005 einer LT unterzogen hatten, wurden die Informationen retrospektiv gesammelt und alle Teilnehmer wurden bis Januar 2016 nachbeobachtet.

Die antiretrovirale Behandlung wurde von den behandelnden Ärzten nach bestem klinischem Ermessen durchgeführt. Daher ist dies keine klinische Studie. Zweiundfünfzig Prozent (142) der HIV-HCV-koinfizierten LT-Empfänger wurden nach LT mit RAL plus 2 nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) [Lamivudin (3TC) oder Emtricitabin (FTC) behandelt. plus Abacavir (ABC) oder Tenofovir (TDF)] [Gruppe 1] und 48 % der Teilnehmer (129) wurden mit anderen ART-Regimen behandelt, einschließlich geboosterter PI oder NNRTIs [Gruppe 2].

Klinische Ergebnisse und Messungen:

1. HIV-bezogen: Inzidenz von Plasma-RNA-HIV-Virus-Rebound, Spiegel von CD4+-T-Zellen, Inzidenz opportunistischer Infektionen nach LT in Woche 48, 96, 132 und 240;
2. LT-bedingt: Inzidenz akuter oder chronischer Abstoßung (durch Biopsie nachgewiesen), Leberretransplantation oder Tod in Woche 48, 96, 132 und 240.
3. HCV-bedingt: Inzidenz der Progression zu F3/F4 (diagnostiziert durch Leberbiopsie oder Leberelastographie), klinische Dekompensation der Leberzirrhose in Woche 48, 96, 132 und 240 oder Plasma-RNA-HCV-Rezidiv und DAAs-basiertes HCV-Behandlungsergebnis (12 Wochen anhaltend virologische Reaktion [SVR12]);

Alle Ergebnisse werden zwischen Gruppe 1 und Gruppe 2 verglichen.

Die klinische Bewertung, die Labortests (einschließlich Cyclosporin- und Tacrolimus-Serumspiegel), die CD4/CD8-Untergruppen und die Plasma-RNA-HIV-Viruslast wurden alle 12 Wochen bis zu 144 Wochen gemäß der routinemäßigen klinischen Praxis erhoben.

• Studienbeginn: 1. Januar 2017
• Studienende: 31. Juli 2017
• Erster Patient in: 1. Januar 2002
• Letzter Patient aus: 31. November 2012
• Einschreibefrist bereits geschlossen 31.12.2011.
• Laufende aktive Nachverfolgung. Letzter Besuch: Januar 2016.

Geplante Dauer der aktuellen Analyse: 6 Monate (3 Monate: Datenerhebung; 2 Monate: Datenmanagement und -analyse; 1 Monat: Manuskripterstellung).

Die einfache Größe wurde basierend auf den beiden primären Endpunkten (Inzidenz einer akuten oder chronischen Abstoßung nach 48 Wochen und Tod während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums) und vorläufigen Daten berechnet, die bei HIV-infizierten Empfängern solider Organtransplantationen in der Krankenhausklinik von Barcelona beobachtet wurden. Spanien [Manzardo C et al. (2015)]. Unter Annahme eines Alpha-Risikos von 0,05 in einem zweiseitigen Test mit 142 Probanden in Gruppe 1 und 129 in Gruppe 2 beträgt die statistische Aussagekraft für die beiden primären Endpunkte: 81 %, erwartet werden 25 % der chronischen oder akuten Abstoßung nach 48 Wochen Gruppe 1 und 41 % in Gruppe 2; und 98 %, wobei am Ende der gesamten Nachbeobachtung 13 % der Todesfälle in Gruppe 1 und 33 % in Gruppe 2 erwartet werden.

Kategoriale Variablen werden als Häufigkeit (Prozent) ausgedrückt. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwerte ± Standardabweichung oder Median [Quartilsabstand] gemäß Normal- oder Nicht-Normalverteilung ausgedrückt. Eine negative binomiale oder Poisson-Regression wird durchgeführt, um die Inzidenz von Ergebnissen in Interessengruppen zu vergleichen. Um die Konzentrationen von CD4+-T-Zellen in interessierenden Gruppen zu vergleichen, wird eine lineare Regression durchgeführt. Alle statistischen Analysen werden mit Stata Version 13 (StataCorp. 2013. Status: Release 13. Statistik-Software. College Station, TX: StataCorp LP).