Eficácia da Terapia Antirretroviral Baseada em Raltegravir em Receptores de Transplante de Fígado Coinfectados com HIV-HCV (RAL-LT-HIV)

Com o advento da terapia antirretroviral combinada (cART), os pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV) agora vivem mais e morrem de outras doenças além da síndrome da imunodeficiência adquirida.

Embora o resultado do transplante de fígado (LT) em receptores coinfectados por HIV e vírus da hepatite C (HCV) tenha sido pior do que em receptores HIV negativos na era pré-HAART, evidências mais recentes demonstraram resultados comparáveis ​​em ambas as populações [Roland ME (2006 ), Terrault N (2012)]. Atualmente, a TH pode ser realizada com segurança em pacientes selecionados infectados pelo HIV-1 [Miro JM (2012)]. No entanto, persistem várias questões relacionadas à seleção de pacientes, manejo pós-operatório, tratamento da recorrência do VHC pós-TH e interações entre agentes antirretrovirais e imunossupressores. Um dos principais desafios no período pós-transplante é o gerenciamento de interações farmacocinéticas entre drogas imunossupressoras e antirretrovirais, particularmente inibidores da protease do HIV (IPs) potencializados com ritonavir, que envolvem um risco maior de rejeição do aloenxerto e toxicidade da droga [van Maarseveen EM (2012) ].

Monitoramento frequente dos níveis de inibidores de calcineurina (por exemplo, tacrolimus ou ciclosporina A) é necessário quando IPs são introduzidos ou retirados em receptores SOT infectados pelo HIV, porque eles são fortes inibidores do CYP450.

Além disso, a farmacocinética dos corticosteroides e dos inibidores de mTOR pode ser afetada pelos IPs. Por outro lado, os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI), também comumente usados ​​em regimes de HAART, são indutores do CYP450 e podem diminuir os níveis séricos dos inibidores da calcineurina, sendo necessário aumentar sua dose para prevenir a rejeição do enxerto. Raltegravir (RAL) é o primeiro inibidor da integrase do HIV-1 aprovado para a prática clínica [Powderly WG (2010)]. Mostrou-se altamente eficaz e bem tolerado em ensaios clínicos de fase III em pacientes infectados pelo HIV com experiência multimedicamentosa e como terapia inicial em pacientes virgens de tratamento [Powderly WG (2010)]. O RAL é metabolizado principalmente no fígado por meio da glicuronidação mediada pela isoenzima UDP glucuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1), embora uma pequena porcentagem seja eliminada pelos rins [Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]. O RAL não é um substrato do CYP450 e não é um indutor nem um inibidor das principais enzimas do CYP450 ou do transporte mediado pela glicoproteína-P. Um perfil farmacocinético favorável foi demonstrado em receptores de LT infectados pelo HIV cotratados com RAL e inibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), inibidores de mTOR e corticosteróides [van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)], indicando que RAL é provavelmente bem tolerado e eficaz em receptores SOT infectados pelo HIV [Tricot L (2009)]. Dados preliminares do Hospital Clinic de Barcelona (Espanha) também sugerem que nenhuma interação farmacocinética clinicamente relevante entre RAL e ácido micofenólico (MPA), outro imunossupressor amplamente utilizado [Miro JM et al. (2011)]. Além disso, o RAL tem poucas interações com os novos agentes de ação direta (DAAs) contra a hepatite C que podem ser usados ​​no período pós-transplante para tratar a recorrência do VHC. O regime antirretroviral mais adequado para pacientes coinfectados HIV-HCV submetidos a TOS não foi estabelecido. No entanto, a troca de regimes à base de inibidores de protease ou NNRTI por um regime à base de RAL no momento do transplante pode ser uma opção a ser considerada.

População: Estudo de coorte multicêntrico baseado em 271 pacientes co-infectados consecutivos com HIV-HCV submetidos a TH entre 2002 e 2012 em 23 centros da Espanha que foram acompanhados prospectivamente até janeiro de 2016. O estudo teve início em 2006 e, para pacientes que realizaram TH entre 2002 e 2005, as informações foram coletadas retrospectivamente e todos os participantes foram acompanhados até janeiro de 2016.

O tratamento antirretroviral foi administrado pelos médicos responsáveis ​​pelos pacientes com base em seu melhor julgamento clínico. Portanto, este não é um ensaio clínico. Cinquenta e dois por cento (142) dos receptores de LT coinfectados com HIV-HCV foram tratados após LT com RAL mais 2 nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTI) [lamivudina (3TC) ou emtricitabina. (FTC) mais abacavir (ABC) ou tenofovir (TDF)] [Grupo 1] e 48% dos participantes (129) foram tratados com outros esquemas de TARV, incluindo IP potencializado ou NNRTIs [Grupo 2].

Resultados clínicos e medições:

1. Relacionado ao HIV: incidência de rebote viral do HIV no RNA plasmático, níveis de células T CD4+, incidência de infecções oportunistas após TH nas semanas 48, 96,132 e 240;
2. Relacionado ao LT: incidência de rejeição aguda ou crônica (comprovada por biópsia), retransplante de fígado ou morte nas semanas 48, 96, 132 e 240.
3. Relacionado ao HCV: incidência de progressão para F3/F4 (diagnosticada por biópsia hepática ou elastografia hepática), descompensação clínica de cirrose hepática nas semanas 48,96,132 e 240 ou recorrência de HCV de RNA plasmático e desfecho de tratamento de HCV baseado em DAAs (12 semanas sustentado resposta virológica [SVR12]);

Todos os resultados serão comparados entre o Grupo 1 e o Grupo 2.

A avaliação clínica, os testes laboratoriais (incluindo os níveis séricos de ciclosporina e tacrolimus), os subconjuntos CD4/CD8 e a carga viral plasmática do RNA do HIV foram coletados a cada 12 semanas até 144 semanas, de acordo com a prática clínica de rotina.

• Data de início do estudo: 1º de janeiro de 2017
• Data de término do estudo: 31 de julho de 2017
• Primeiro paciente em: 1º de janeiro de 2002
• Último paciente a sair: 31 de novembro de 2012
• Período de inscrições já encerrado 31-12-2011.
• Acompanhamento ativo contínuo. Última visita: janeiro de 2016.

Duração planejada da análise atual: 6 meses (3 meses: coleta de dados; 2 meses: gerenciamento e análise de dados; 1 mês: preparação do manuscrito).

O tamanho simples foi calculado com base nos dois endpoints primários (incidência de rejeição aguda ou crônica em 48 semanas e morte durante todo o período de acompanhamento) e dados preliminares observados em receptores de transplante de órgãos sólidos infectados pelo HIV no Hospital Clinic de Barcelona, Espanha [Manzardo C et al. (2015)]. Aceitando um risco alfa de 0,05 em um teste bilateral com 142 indivíduos no Grupo 1 e 129 no Grupo 2, o poder estatístico para os dois desfechos primários será: 81%, esperando 25% de rejeição crônica ou aguda em 48 semanas em Grupo 1 e 41% no Grupo 2; e 98%, esperando 13% de óbito no Grupo 1 e 33% no Grupo 2, ao final de todo o seguimento.

As variáveis ​​categóricas serão expressas como uma frequência (porcentagem). Variáveis ​​contínuas serão expressas como média ± desvio padrão ou mediana [intervalo interquartílico] de acordo com distribuições normais ou não normais. Uma regressão binomial negativa ou de Poisson será realizada para comparar a incidência dos desfechos nos grupos de interesse. Para comparar os níveis de células T CD4+ nos grupos de interesse será realizada uma regressão linear. Todas as análises estatísticas serão realizadas usando Stata versão 13 (StataCorp. 2013. Stata: Versão 13. Software Estatístico. College Station, TX: StataCorp LP).