Effektiviteten av raltegravir-basert antiretroviral terapi hos HIV-HCV-samfiserte levertransplantasjonsmottakere (RAL-LT-HIV)

Med bruk av kombinert antiretroviral terapi (cART), lever pasienter infisert med humant immunsviktvirus type 1 (HIV) nå lenger og dør av andre sykdommer enn ervervet immunsviktsyndrom.

Selv om resultatet av levertransplantasjon (LT) hos HIV- og hepatitt C-virus (HCV)-samfiserte mottakere var dårligere enn hos HIV-negative mottakere i pre-HAART-tiden, har nyere bevis vist sammenlignbare resultater i begge populasjoner [Roland ME (2006) ), Terrault N (2012)]. Foreløpig kan LT utføres trygt hos utvalgte HIV-1-infiserte pasienter [Miro JM (2012)]. Imidlertid vedvarer en rekke problemer angående pasientvalg, postoperativ behandling, behandling av post-LT HCV-residiv og interaksjoner mellom antiretrovirale og immunsuppressive midler. En sentral utfordring i perioden etter transplantasjon er håndteringen av farmakokinetiske interaksjoner mellom immunsuppressive og antiretrovirale legemidler, spesielt ritonavir-forsterkede HIV-proteasehemmere (PI), som innebærer en høyere risiko for allograftavstøtning og legemiddeltoksisitet [van Maarseveen EM (2012) ].

Hyppig overvåking av nivåene av kalsineurinhemmere (f.eks. takrolimus eller ciklosporin A) er nødvendig når PI-er introduseres eller trekkes tilbake hos HIV-infiserte SOT-mottakere, fordi de er sterke CYP450-hemmere.

Videre kan farmakokinetikken til kortikosteroider og mTOR-hemmere påvirkes av PIer. I motsetning til dette er ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI), som også brukes ofte i HAART-regimer, CYP450-induktorer og kan redusere serumnivået av kalsineurinhemmere, med det resultat at det er nødvendig å øke dosen for å forhindre avstøting av allograft. Raltegravir (RAL) er den første HIV-1 integrasehemmeren godkjent for klinisk praksis [Powderly WG (2010)]. Det ble vist å være svært effektivt og godt tolerert i kliniske fase III-studier hos multi-medikamenterfarne HIV-infiserte pasienter og som initial terapi hos behandlingsnaive pasienter [Powderly WG (2010)]. RAL metaboliseres primært i leveren via glukuronidering mediert av UDP glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) isoenzymet, selv om en liten prosentandel elimineres via nyrene [Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]. RAL er ikke et substrat for CYP450 og er verken en induktor eller en hemmer av de viktigste CYP450-enzymer eller P-glykoprotein-mediert transport. En gunstig farmakokinetisk profil er vist hos HIV-infiserte LT-mottakere samtidig behandlet med RAL- og kalsineurinhemmere (ciklosporin, takrolimus), mTOR-hemmere og kortikosteroider [van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)], noe som indikerer at RAL er sannsynligvis godt tolerert og effektivt hos HIV-infiserte SOT-mottakere [Tricot L (2009)]. Foreløpige data ved Hospital Clinic of Barcelona (Spania) tyder også på at ingen klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner mellom RAL og mykofenolsyre (MPA), et annet mye brukt immunsuppressivt middel [Miro JM et al. (2011)]. Dessuten har RAL få interaksjoner med de nye direktevirkende midlene (DAA) mot hepatitt C som kan brukes i perioden etter transplantasjon for å behandle tilbakefall av HCV. Det mest adekvate antiretrovirale regimet for HIV-HCV-saminfiserte pasienter som gjennomgår SOT er ikke fastslått. Imidlertid kan bytte av proteasehemmere eller NNRTI-baserte regimer for et RAL-basert regime på tidspunktet for transplantasjon være et alternativ å vurdere.

Populasjon: Multisenter kohortstudie basert på 271 påfølgende HIV-HCV-konfiserte pasienter som gjennomgikk LT mellom 2002 og 2012 i 23 sentre fra Spania som ble prospektivt fulgt frem til januar 2016. Studien startet i 2006, og for pasienter som gjennomgikk LT mellom 2002 og 2005, ble informasjonen samlet inn retrospektivt og alle deltakerne ble fulgt frem til januar 2016.

Antiretroviral behandling ble gitt av legene med ansvar for pasienter basert på deres beste kliniske skjønn. Derfor er dette ikke en klinisk studie. Femtito prosent (142) av HIV-HCV-samfiserte LT-mottakere ble behandlet etter LT med RAL pluss 2 nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTI) [lamivudin (3TC) eller emtricitabin.(FTC) pluss abakavir (ABC) eller tenofovir (TDF)] [Gruppe 1] og 48 % av deltakerne (129) ble behandlet med andre ART-regimer inkludert boostet PI eller NNRTI [Gruppe 2].

Kliniske resultater og målinger:

1. HIV-relatert: forekomst av plasma RNA HIV viral rebound, nivåer av CD4+ T-celler, forekomst av opportunistiske infeksjoner etter LT i uke 48, 96,132 og 240;
2. LT-relatert: forekomst av akutt eller kronisk avstøtning (biopsi-bevist), leverretransplantasjon eller død i uke 48, 96, 132 og 240.
3. HCV-relatert: forekomst av progresjon til F3/F4 (diagnostisert ved leverbiopsi eller leverelastografi), klinisk dekompensasjon av levercirrhose ved uke 48, 96, 132 og 240 eller tilbakefall av plasma RNA HCV og DAA-basert HCV behandlingsresultat (12 uker) virologisk respons [SVR12]);

Alle utfall vil bli sammenlignet mellom gruppe 1 og gruppe 2.

Den kliniske evalueringen, laboratorietestene (inkludert ciklosporin- og takrolimus-serumnivåer), CD4/CD8-undergruppene og plasma RNA HIV-virusmengde ble samlet inn hver 12. uke opp til 144 uker i samsvar med rutinemessig klinisk praksis.

• Studiestart: 1. januar 2017
• Studiesluttdato: 31. juli 2017
• Første pasient i: 1. januar 2002
• Siste pasient ute: 31. november 2012
• Påmeldingsperioden er allerede stengt 31-12-2011.
• Løpende aktiv oppfølging. Siste besøk: januar 2016.

Planlagt varighet av gjeldende analyse: 6 måneder (3 måneder: innsamling av data; 2 måneder: databehandling og analyse; 1 måned: manuskriptutarbeidelse).

Den enkle størrelsen ble beregnet basert på de to primære endepunktene (forekomst av akutt eller kronisk avstøtning ved 48 uker og død i løpet av hele oppfølgingsperioden) og foreløpige data observert hos HIV-infiserte mottakere med solid organtransplantasjon ved sykehusklinikken i Barcelona, Spania [Manzardo C et al. (2015)]. Ved å akseptere en alfa-risiko på 0,05 i en tosidig test med 142 forsøkspersoner i gruppe 1 og 129 i gruppe 2, vil den statistiske kraften for de to primære endepunktene være: 81 %, og forvente 25 % av kronisk eller akutt avvisning ved 48 uker i Gruppe 1 og 41 % i Gruppe 2; og 98 %, forventer 13 % av døden i gruppe 1 og 33 % i gruppe 2, ved slutten av hele oppfølgingen.

Kategoriske variabler vil bli uttrykt som en frekvens (prosent). Kontinuerlige variabler vil bli uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik eller median [interkvartilområde] i henhold til normale eller ikke-normale fordelinger. En negativ binomial eller Poisson-regresjon vil bli utført for å sammenligne forekomsten av utfall i interessegrupper. For å sammenligne nivåene av CD4+ T-celler i grupper av interesse vil en lineær regresjon bli utført. All statistisk analyse vil bli utført ved hjelp av Stata versjon 13 (StataCorp. 2013. Stata: Utgivelse 13. Statistisk programvare. College Station, TX: StataCorp LP).