Efficacité de la thérapie antirétrovirale à base de raltégravir chez les receveurs de greffe de foie co-infectés par le VIH et le VHC (RAL-LT-HIV)

Avec l'avènement de la thérapie antirétrovirale combinée (cART), les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH) vivent désormais plus longtemps et meurent de maladies autres que le syndrome d'immunodéficience acquise.

Bien que les résultats de la transplantation hépatique (LT) chez les receveurs co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite C (VHC) aient été moins bons que chez les receveurs séronégatifs à l'époque pré-HAART, des preuves plus récentes ont démontré des résultats comparables dans les deux populations [Roland ME (2006 ), Terrault N (2012)]. Actuellement, la TH peut être pratiquée en toute sécurité chez certains patients infectés par le VIH-1 [Miro JM (2012)]. Cependant, un certain nombre de problèmes persistent concernant la sélection des patients, la gestion postopératoire, le traitement de la récidive du VHC post-LT et les interactions entre les agents antirétroviraux et immunosuppresseurs. Un défi clé dans la période post-transplantation est la gestion des interactions pharmacocinétiques entre les médicaments immunosuppresseurs et antirétroviraux, en particulier les inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) boostés par le ritonavir, qui impliquent un risque plus élevé de rejet d'allogreffe et de toxicité médicamenteuse [van Maarseveen EM (2012) ].

Une surveillance fréquente des niveaux d'inhibiteurs de la calcineurine (par exemple, le tacrolimus ou la cyclosporine A) est nécessaire lorsque les IP sont introduits ou retirés chez les receveurs de SOT infectés par le VIH, car ce sont de puissants inhibiteurs du CYP450.

De plus, la pharmacocinétique des corticostéroïdes et des inhibiteurs de mTOR peut être affectée par les IP. En revanche, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), qui sont également couramment utilisés dans les régimes HAART, sont des inducteurs du CYP450 et peuvent diminuer les taux sériques d'inhibiteurs de la calcineurine, de sorte qu'il est nécessaire d'augmenter leur dose pour prévenir le rejet de l'allogreffe. Le raltégravir (RAL) est le premier inhibiteur de l'intégrase du VIH-1 approuvé pour la pratique clinique [Powderly WG (2010)]. Il s'est avéré très efficace et bien toléré lors d'essais cliniques de phase III chez des patients infectés par le VIH ayant déjà été multimédicamenteux et en tant que traitement initial chez des patients naïfs de traitement [Powderly WG (2010)]. Le RAL est métabolisé principalement dans le foie via la glucuronidation médiée par l'isoenzyme UDP glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1), bien qu'un petit pourcentage soit éliminé par les reins [Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]. Le RAL n'est pas un substrat du CYP450 et n'est ni un inducteur ni un inhibiteur des principales enzymes du CYP450 ou du transport médié par la glycoprotéine P. Un profil pharmacocinétique favorable a été démontré chez les receveurs de LT infectés par le VIH co-traités avec des inhibiteurs du RAL et de la calcineurine (cyclosporine, tacrolimus), des inhibiteurs de mTOR et des corticostéroïdes [van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)], indiquant que le RAL est probablement bien toléré et efficace chez les receveurs de SOT infectés par le VIH [Tricot L (2009)]. Des données préliminaires à la clinique hospitalière de Barcelone (Espagne) suggèrent également qu'aucune interaction PK cliniquement pertinente entre le RAL et l'acide mycophénolique (MPA), un autre immunosuppresseur largement utilisé [Miro JM et al. (2011)]. De plus, le RAL a peu d'interactions avec les nouveaux agents d'action directe (AAD) contre l'hépatite C qui peuvent être utilisés dans la période post-greffe pour traiter la récidive du VHC. Le régime antirétroviral le plus adéquat pour les patients co-infectés par le VIH et le VHC subissant une SOT n'a pas été établi. Cependant, le remplacement des inhibiteurs de protéase ou des régimes à base d'INNTI par un régime à base de RAL au moment de la transplantation peut être une option à envisager.

Population : Étude de cohorte multicentrique basée sur 271 patients co-infectés VIH-VHC consécutifs ayant subi une TH entre 2002 et 2012 dans 23 centres espagnols suivis prospectivement jusqu'en janvier 2016. L'étude a commencé en 2006 et, pour les patients qui ont subi une TH entre 2002 et 2005, les informations ont été recueillies rétrospectivement et tous les participants ont été suivis jusqu'en janvier 2016.

Le traitement antirétroviral était administré par les médecins en charge des patients sur la base de leur meilleur jugement clinique. Il ne s'agit donc pas d'un essai clinique. Cinquante-deux pour cent (142) des receveurs de LT co-infectés par le VIH et le VHC ont été traités après LT avec RAL plus 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) [lamivudine (3TC) ou emtricitabine.(FTC) plus abacavir (ABC) ou ténofovir (TDF)] [Groupe 1] et 48 % des participants (129) ont été traités avec d'autres régimes de TAR, y compris des IP boostés ou des INNTI [Groupe 2].

Résultats cliniques et mesures :

1. Liés au VIH : incidence du rebond viral de l'ARN plasmatique du VIH, taux de lymphocytes T CD4+, incidence des infections opportunistes après LT aux semaines 48, 96, 132 et 240 ;
2. Liés à la LT : incidence de rejet aigu ou chronique (prouvé par biopsie), de retransplantation hépatique ou de décès aux semaines 48, 96, 132 et 240.
3. Liés au VHC : incidence de la progression vers F3/F4 (diagnostiquée par biopsie hépatique ou élastographie hépatique), décompensation clinique de la cirrhose hépatique aux semaines 48, 96, 132 et 240 ou ARN plasmatique, récidive du VHC et résultat du traitement du VHC à base d'AAD (12 semaines réponse virologique [RVS12]) ;

Tous les résultats seront comparés entre le groupe 1 et le groupe 2.

L'évaluation clinique, les tests de laboratoire (y compris les taux sériques de cyclosporine et de tacrolimus), les sous-ensembles de CD4/CD8 et la charge virale plasmatique de l'ARN du VIH ont été recueillis toutes les 12 semaines jusqu'à 144 semaines conformément à la pratique clinique de routine.

• Date de début de l'étude : 1er janvier 2017
• Date de fin d'étude : 31 juillet 2017
• Premier patient : 1er janvier 2002
• Dernier patient sorti : 31 novembre 2012
• Période d'inscription déjà clôturée 31-12-2011.
• Suivi actif continu. Dernière visite : janvier 2016.

Durée prévue de l'analyse en cours : 6 mois (3 mois : collecte des données ; 2 mois : gestion et analyse des données ; 1 mois : préparation du manuscrit).

La taille simple a été calculée sur la base des deux critères d'évaluation principaux (incidence de rejet aigu ou chronique à 48 semaines et décès pendant toute la période de suivi) et des données préliminaires observées chez les receveurs infectés par le VIH d'une greffe d'organe solide à la clinique hospitalière de Barcelone, Espagne [Manzardo C et al. (2015)]. En acceptant un risque alpha de 0,05 dans un test bilatéral avec 142 sujets dans le groupe 1 et 129 dans le groupe 2, la puissance statistique pour les deux critères principaux sera de : 81 %, en attendant 25 % de rejet chronique ou aigu à 48 semaines dans groupe 1 et 41 % dans le groupe 2 ; et 98 %, s'attendant à 13 % de décès dans le groupe 1 et 33 % dans le groupe 2, à la fin de l'ensemble du suivi.

Les variables catégorielles seront exprimées en fréquence (pourcentage). Les variables continues seront exprimées en moyenne ± écart-type ou médiane [intervalle interquartile] selon des distributions normales ou non normales. Une régression binomiale négative ou de Poisson sera effectuée pour comparer l'incidence des résultats dans les groupes d'intérêt. Pour comparer les niveaux de lymphocytes T CD4+ dans les groupes d'intérêt, une régression linéaire sera effectuée. Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l'aide de la version 13 de Stata (StataCorp. 2013. Statistiques : version 13. Logiciel statistique. College Station, Texas : StataCorp LP).