Effektiviteten af ​​raltegravir-baseret antiretroviral terapi hos HIV-HCV co-inficerede levertransplantationsmodtagere (RAL-LT-HIV)

Med fremkomsten af ​​kombineret antiretroviral terapi (cART) lever patienter inficeret med humant immundefektvirus type 1 (HIV) nu længere og dør af andre sygdomme end erhvervet immundefektsyndrom.

Selvom resultatet af levertransplantation (LT) hos HIV- og hepatitis C-virus (HCV)-konficerede modtagere var dårligere end hos HIV-negative modtagere i præ-HAART-æraen, har nyere beviser vist sammenlignelige resultater i begge populationer [Roland ME (2006) ), Terrault N (2012)]. I øjeblikket kan LT udføres sikkert i udvalgte HIV-1-inficerede patienter [Miro JM (2012)]. Der er dog stadig en række spørgsmål vedrørende patientvalg, postoperativ behandling, behandling af post-LT HCV-tilbagefald og interaktioner mellem antiretrovirale og immunsuppressive midler. En central udfordring i post-transplantationsperioden er håndteringen af ​​farmakokinetiske interaktioner mellem immunsuppressive og antiretrovirale lægemidler, især ritonavir-boostede HIV-proteasehæmmere (PI'er), som involverer en højere risiko for allotransplantatafstødning og lægemiddeltoksicitet [van Maarseveen EM (2012) ].

Hyppig overvågning af niveauerne af calcineurinhæmmere (f.eks. tacrolimus eller cyclosporin A) er nødvendig, når PI'er introduceres eller seponeres hos HIV-inficerede SOT-recipienter, fordi de er stærke CYP450-hæmmere.

Desuden kan farmakokinetikken af ​​kortikosteroider og mTOR-hæmmere påvirkes af PI'er. I modsætning hertil er ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI), som også er almindeligt anvendt i HAART-regimer, CYP450-inducere og kan reducere serumniveauer af calcineurinhæmmere, med det resultat, at det er nødvendigt at øge deres dosis for at forhindre afstødning af allotransplantat. Raltegravir (RAL) er den første HIV-1 integrasehæmmer godkendt til klinisk praksis [Powderly WG (2010)]. Det blev vist at være yderst effektivt og veltolereret i fase III kliniske forsøg med multilægemiddel-erfarne HIV-inficerede patienter og som initial terapi hos behandlingsnaive patienter [Powderly WG (2010)]. RAL metaboliseres primært i leveren via glucuronidering medieret af UDP glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) isoenzymet, selvom en lille procentdel udskilles via nyrerne [Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]. RAL er ikke et substrat for CYP450 og er hverken en inducer eller en hæmmer af de vigtigste CYP450 enzymer eller P-glycoprotein-medieret transport. En gunstig farmakokinetisk profil er blevet påvist hos HIV-inficerede LT-recipienter behandlet med RAL og calcineurin-hæmmere (cyclosporin, tacrolimus), mTOR-hæmmere og kortikosteroider [van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)], hvilket indikerer, at RAL er sandsynligvis veltolereret og effektiv hos HIV-inficerede SOT-modtagere [Tricot L (2009)]. Foreløbige data fra Hospital Clinic i Barcelona (Spanien) tyder også på, at ingen klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner mellem RAL og mycophenolsyre (MPA), et andet udbredt immunsuppressivt middel [Miro JM et al. (2011)]. Desuden har RAL kun få interaktioner med de nye direkte virkende midler (DAA'er) mod hepatitis C, som kan bruges i post-transplantationsperioden for at behandle HCV-tilbagefald. Det mest passende antiretrovirale regime til HIV-HCV co-inficerede patienter, der gennemgår SOT, er ikke blevet fastlagt. Det kan dog være en mulighed at overveje at skifte proteasehæmmere eller NNRTI-baserede regimer til et RAL-baseret regime på transplantationstidspunktet.

Befolkning: Multicenter kohorteundersøgelse baseret på 271 konsekutive HIV-HCV co-inficerede patienter, som gennemgik LT mellem 2002 og 2012 i 23 centre fra Spanien, som prospektivt blev fulgt indtil januar 2016. Undersøgelsen startede i 2006, og for patienter, der gennemgik LT mellem 2002 og 2005, blev oplysningerne indsamlet retrospektivt, og alle deltagere blev fulgt indtil januar 2016.

Antiretroviral behandling blev givet af lægerne med ansvar for patienterne baseret på deres bedste kliniske vurdering. Derfor er dette ikke et klinisk forsøg. Tooghalvtreds procent (142) af HIV-HCV co-inficerede LT-modtagere blev behandlet efter LT med RAL plus 2 nukleosid revers transkriptasehæmmere (NRTI) [lamivudin (3TC) eller emtricitabin.(FTC) plus abacavir (ABC) eller tenofovir (TDF)] [Gruppe 1] og 48 % af deltagerne (129) blev behandlet med andre ART-regimer inklusive boostede PI eller NNRTI'er [Gruppe 2].

Kliniske resultater og målinger:

1. HIV-relateret: forekomst af plasma RNA HIV viral rebound, niveauer af CD4+ T-celler, forekomst af opportunistiske infektioner efter LT i uge 48, 96,132 og 240;
2. LT-relateret: forekomst af akut eller kronisk afstødning (biopsi-bevist), levergentransplantation eller død i uge 48, 96, 132 og 240.
3. HCV-relateret: forekomst af progression til F3/F4 (diagnosticeret ved leverbiopsi eller leverelastografi), klinisk dekompensation af levercirrhose i ugerne 48, 96, 132 og 240 eller plasma-RNA HCV-tilbagefald og DAA-baseret HCV-behandlingsresultat (12 uger) virologisk respons [SVR12]);

Alle resultater vil blive sammenlignet mellem gruppe 1 og gruppe 2.

Den kliniske evaluering, laboratorietestene (inklusive cyclosporin- og tacrolimus-serumniveauer), CD4/CD8-undergrupperne og plasma RNA HIV-virusmængden blev indsamlet hver 12. uge op til 144 uger i overensstemmelse med rutinemæssig klinisk praksis.

• Dato for studiestart: 1. januar 2017
• Slutdato for undersøgelsen: 31. juli 2017
• Første patient i: 1. januar 2002
• Sidste patient ude: 31. november 2012
• Tilmeldingsperioden er allerede lukket 31-12-2011.
• Løbende aktiv opfølgning. Sidste besøg: januar 2016.

Planlagt varighed af nuværende analyse: 6 måneder (3 måneder: indsamling af data; 2 måneder: datahåndtering og analyse; 1 måned: manuskriptforberedelse).

Den simple størrelse blev beregnet ud fra de to primære endepunkter (hyppigheden af ​​akut eller kronisk afstødning ved 48 uger og død i hele opfølgningsperioden) og foreløbige data observeret hos HIV-inficerede modtagere af solid organtransplantation på Hospitalsklinikken i Barcelona, Spanien [Manzardo C et al. (2015)]. Accepterer man en alfa-risiko på 0,05 i en tosidet test med 142 forsøgspersoner i gruppe 1 og 129 i gruppe 2, vil den statistiske styrke for de to primære endepunkter være: 81 %, der forventes 25 % af kronisk eller akut afstødning efter 48 uger i gruppe 1 og 41 % i gruppe 2; og 98 %, der forventer 13 % af dødsfaldet i gruppe 1 og 33 % i gruppe 2, ved afslutningen af ​​hele opfølgningen.

Kategoriske variable vil blive udtrykt som en frekvens (procent). Kontinuerlige variabler vil blive udtrykt som gennemsnit ± standardafvigelse eller median [interkvartilområde] i henhold til normale eller ikke-normale fordelinger. En negativ binomial- eller Poisson-regression vil blive udført for at sammenligne forekomsten af ​​resultater i grupper af interesse. For at sammenligne niveauerne af CD4+ T-celler i grupper af interesse vil der blive udført en lineær regression. Al statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af Stata version 13 (StataCorp. 2013. Stata: Udgivelse 13. Statistisk software. College Station, TX: StataCorp LP).