Efectividad de la terapia antirretroviral basada en raltegravir en receptores de trasplante hepático coinfectados por VIH-VHC (RAL-LT-HIV)

Con el advenimiento de la terapia antirretroviral combinada (cART), los pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH) ahora viven más y mueren de enfermedades distintas al síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Aunque el resultado del trasplante hepático (LT) en receptores coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis C (VHC) fue más pobre que en los receptores sin VIH en la era anterior a la HAART, la evidencia más reciente ha demostrado resultados comparables en ambas poblaciones [Roland ME (2006 ), Trault N (2012)]. Actualmente, el TH se puede realizar de forma segura en pacientes infectados por el VIH-1 seleccionados [Miro JM (2012)]. Sin embargo, persisten varios problemas con respecto a la selección de pacientes, el manejo posoperatorio, el tratamiento de la recurrencia del VHC posterior a LT y las interacciones entre los agentes antirretrovirales e inmunosupresores. Un desafío clave en el período posterior al trasplante es el manejo de las interacciones farmacocinéticas entre los medicamentos inmunosupresores y antirretrovirales, en particular los inhibidores de la proteasa (IP) del VIH potenciados con ritonavir, que implican un mayor riesgo de rechazo del aloinjerto y toxicidad del medicamento [van Maarseveen EM (2012) ].

Es necesaria la monitorización frecuente de los niveles de inhibidores de la calcineurina (p. ej., tacrolimus o ciclosporina A) cuando se introducen o retiran IP en receptores de SOT infectados por VIH, porque son inhibidores potentes de CYP450.

Además, la farmacocinética de los corticosteroides y los inhibidores de mTOR puede verse afectada por los IP. Por el contrario, los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), que también se usan comúnmente en los regímenes HAART, son inductores de CYP450 y pueden disminuir los niveles séricos de inhibidores de la calcineurina, por lo que es necesario aumentar su dosis para prevenir el rechazo del aloinjerto. Raltegravir (RAL) es el primer inhibidor de la integrasa del VIH-1 aprobado para la práctica clínica [Powderly WG (2010)]. Se demostró que es muy eficaz y bien tolerado en ensayos clínicos de fase III en pacientes infectados por el VIH tratados con múltiples fármacos y como terapia inicial en pacientes sin tratamiento previo [Powderly WG (2010)]. El RAL se metaboliza principalmente en el hígado a través de la glucuronidación mediada por la isoenzima UDP glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1), aunque un pequeño porcentaje se elimina a través de los riñones [Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]. RAL no es un sustrato del CYP450 y no es un inductor ni un inhibidor de las principales enzimas del CYP450 o del transporte mediado por la glicoproteína P. Se ha demostrado un perfil farmacocinético favorable en receptores de LT infectados por el VIH cotratados con RAL e inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), inhibidores de mTOR y corticosteroides [van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)], lo que indica que RAL es probablemente bien tolerado y eficaz en los receptores de TOS infectados por el VIH [Tricot L (2009)]. Los datos preliminares del Hospital Clínic de Barcelona (España) también sugieren que no existen interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre RAL y el ácido micofenólico (MPA), otro inmunosupresor ampliamente utilizado [Miro JM et al. (2011)]. Además, RAL tiene pocas interacciones con los nuevos agentes de acción directa (DAA) contra la hepatitis C que pueden usarse en el período posterior al trasplante para tratar la recurrencia del VHC. No se ha establecido el régimen antirretroviral más adecuado para pacientes coinfectados por VIH-VHC sometidos a TOS. Sin embargo, cambiar los inhibidores de la proteasa o los regímenes basados ​​en NNRTI por un régimen basado en RAL en el momento del trasplante puede ser una opción a considerar.

Población: Estudio de cohortes multicéntrico basado en 271 pacientes consecutivos coinfectados por VIH-VHC que se sometieron a TH entre 2002 y 2012 en 23 centros de España a los que se siguió prospectivamente hasta enero de 2016. El estudio comenzó en 2006 y, para los pacientes que se sometieron a TH entre 2002 y 2005, la información se recopiló de forma retrospectiva y todos los participantes fueron seguidos hasta enero de 2016.

El tratamiento antirretroviral fue administrado por los médicos a cargo de los pacientes en base a su mejor juicio clínico. Por lo tanto, esto no es un ensayo clínico. El cincuenta y dos por ciento (142) de los receptores de LT coinfectados por VIH-VHC fueron tratados después de LT con RAL más 2 inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) [lamivudina (3TC) o emtricitabina. (FTC) más abacavir (ABC) o tenofovir (TDF)] [Grupo 1] y el 48 % de los participantes (129) fueron tratados con otros regímenes de TAR que incluyen IP potenciados o NNRTI [Grupo 2].

Resultados clínicos y mediciones:

1. Relacionadas con el VIH: incidencia de rebote viral del ARN del VIH en plasma, niveles de células T CD4+, incidencia de infecciones oportunistas después de TH en las semanas 48, 96, 132 y 240;
2. Relacionados con TH: incidencia de rechazo agudo o crónico (comprobado por biopsia), retrasplante hepático o muerte en las semanas 48, 96, 132 y 240.
3. Relacionado con el VHC: incidencia de progresión a F3/F4 (diagnosticada mediante biopsia hepática o elastografía hepática), descompensación clínica de la cirrosis hepática en las semanas 48, 96, 132 y 240 o recurrencia del VHC con ARN plasmático y resultado del tratamiento del VHC basado en AAD (mantenido durante 12 semanas). respuesta virológica [SVR12]);

Todos los resultados se compararán entre el Grupo 1 y el Grupo 2.

La evaluación clínica, las pruebas de laboratorio (incluidos los niveles séricos de ciclosporina y tacrolimus), los subconjuntos de CD4/CD8 y la carga viral del VIH del ARN plasmático se recolectaron cada 12 semanas hasta las 144 semanas de acuerdo con la práctica clínica habitual.

• Fecha de inicio del estudio: 1 de enero de 2017
• Fecha de finalización del estudio: 31 de julio de 2017
• Primer paciente en: 1 de enero de 2002
• Último paciente fuera: 31 de noviembre de 2012
• Plazo de matrícula ya cerrado el 31-12-2011.
• Seguimiento activo continuo. Última visita: enero de 2016.

Duración prevista del análisis actual: 6 meses (3 meses: recopilación de datos; 2 meses: gestión y análisis de datos; 1 mes: preparación del manuscrito).

El tamaño simple se calculó en base a los dos endpoints primarios (incidencia de rechazo agudo o crónico a las 48 semanas y muerte durante todo el período de seguimiento) y datos preliminares observados en receptores de trasplante de órgano sólido infectados por el VIH en el Hospital Clínic de Barcelona, España [Manzardo C et al. (2015)]. Aceptando un riesgo alfa de 0,05 en una prueba bilateral con 142 sujetos en el Grupo 1 y 129 en el Grupo 2, el poder estadístico para los dos criterios de valoración primarios será: 81 %, esperando un 25 % de rechazo crónico o agudo a las 48 semanas en Grupo 1 y 41% en Grupo 2; y 98%, esperando 13% de muerte en el Grupo 1 y 33% en el Grupo 2, al final de todo el seguimiento.

Las variables categóricas se expresarán como frecuencia (porcentaje). Las variables continuas se expresarán como media ± desviación estándar o mediana [rango intercuartílico] según distribuciones normales o no normales. Se realizará una regresión binomial negativa o de Poisson para comparar la incidencia de resultados en grupos de interés. Para comparar los niveles de células T CD4+ en grupos de interés se realizará una regresión lineal. Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando Stata versión 13 (StataCorp. 2013. Stata: Versión 13. Software Estadístico. College Station, Texas: StataCorp LP).