Účinnost antiretrovirové terapie založené na raltegraviru u pacientů po transplantaci jater koinfikovaných HIV-HCV (RAL-LT-HIV)

S příchodem kombinované antiretrovirové terapie (cART) nyní pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV) žijí déle a umírají na jiná onemocnění, než je syndrom získané imunodeficience.

Ačkoli výsledek transplantace jater (LT) u příjemců koinfikovaných HIV a virem hepatitidy C (HCV) byl horší než u HIV negativních příjemců v době před HAART, novější důkazy prokázaly srovnatelné výsledky v obou populacích [Roland ME (2006 ), Terrault N (2012)]. V současné době lze LT bezpečně provádět u vybraných pacientů infikovaných HIV-1 [Miro JM (2012)]. Přetrvává však řada problémů týkajících se výběru pacientů, pooperační péče, léčby recidivy HCV po LT a interakcí mezi antiretrovirovými a imunosupresivními látkami. Klíčovou výzvou v období po transplantaci je řízení farmakokinetických interakcí mezi imunosupresivními a antiretrovirovými léky, zejména ritonavirem posílenými inhibitory HIV proteázy (PI), které zahrnují vyšší riziko odmítnutí aloštěpu a lékové toxicity [van Maarseveen EM (2012) ].

Časté monitorování hladin kalcineurinových inhibitorů (např. takrolimus nebo cyklosporin A) je nezbytné, když jsou PI zaváděny nebo vysazovány u HIV infikovaných příjemců SOT, protože se jedná o silné inhibitory CYP450.

Kromě toho může být farmakokinetika kortikosteroidů a inhibitorů mTOR ovlivněna PI. Naproti tomu nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI), které se také běžně používají v režimech HAART, jsou induktory CYP450 a mohou snižovat sérové ​​hladiny kalcineurinových inhibitorů s tím výsledkem, že je nutné zvýšit jejich dávku, aby se zabránilo rejekci aloštěpu. Raltegravir (RAL) je první inhibitor integrázy HIV-1 schválený pro klinickou praxi [Powderly WG (2010)]. Bylo prokázáno, že je vysoce účinný a dobře tolerovaný v klinických studiích fáze III u pacientů infikovaných HIV, kteří již měli více léků, a jako počáteční terapie u dosud neléčených pacientů [Powderly WG (2010)]. RAL je metabolizován primárně v játrech prostřednictvím glukuronidace zprostředkované izoenzymem UDP glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1), i když malé procento je vylučováno ledvinami [Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]. RAL není substrátem CYP450 a není ani induktorem ani inhibitorem hlavních enzymů CYP450 nebo transportu zprostředkovaného P-glykoproteinem. Příznivý farmakokinetický profil byl prokázán u HIV infikovaných příjemců LT, kteří byli současně léčeni RAL a inhibitory kalcineurinu (cyklosporin, takrolimus), inhibitory mTOR a kortikosteroidy [van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)], což naznačuje, že RAL je pravděpodobně dobře tolerován a účinný u příjemců SOT infikovaných HIV [Tricot L (2009)]. Předběžné údaje na nemocniční klinice v Barceloně (Španělsko) také naznačují, že žádné klinicky relevantní PK interakce mezi RAL a kyselinou mykofenolovou (MPA), dalším široce používaným imunosupresivem [Miro JM et al. (2011)]. Navíc má RAL málo interakcí s novými přímo působícími látkami (DAA) proti hepatitidě C, které lze použít v potransplantačním období k léčbě recidivy HCV. Nejvhodnější antiretrovirový režim pro pacienty koinfikované HIV-HCV podstupující SOT nebyl stanoven. Možností, kterou je třeba zvážit, však může být změna inhibitorů proteáz nebo režimů založených na NNRTI za režim založený na RAL v době transplantace.

Populace: Multicentrická kohortová studie založená na 271 po sobě jdoucích pacientech koinfikovaných HIV-HCV, kteří podstoupili LT v letech 2002 až 2012 ve 23 centrech ze Španělska, kteří byli prospektivně sledováni do ledna 2016. Studie začala v roce 2006 a u pacientů, kteří podstoupili LT v letech 2002 až 2005, byly informace shromážděny retrospektivně a všichni účastníci byli sledováni až do ledna 2016.

Antiretrovirovou léčbu podávali lékaři, kteří měli na starosti pacienty na základě jejich nejlepšího klinického úsudku. Proto se nejedná o klinickou studii. Padesát dva procent (142) příjemců LT koinfikovaných HIV-HCV bylo po LT léčeno RAL plus 2 nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) [lamivudin (3TC) nebo emtricitabin. (FTC). plus abakavir (ABC) nebo tenofovir (TDF)] [Skupina 1] a 48 % účastníků (129) bylo léčeno jinými režimy ART včetně posílených PI nebo NNRTI [Skupina 2].

Klinické výsledky a měření:

1. Související s HIV: výskyt plazmatické RNA HIV virového reboundu, hladiny CD4+ T buněk, výskyt oportunních infekcí po LT v týdnech 48, 96, 132 a 240;
2. Související s LT: výskyt akutní nebo chronické rejekce (prokázané biopsií), retransplantace jater nebo úmrtí ve 48., 96., 132. a 240. týdnu.
3. Související s HCV: incidence progrese do F3/F4 (diagnostikovaná jaterní biopsií nebo jaterní elastografií), klinická dekompenzace jaterní cirhózy v týdnech 48, 96, 132 a 240 nebo rekurence RNA HCV v plazmě a výsledek léčby HCV na základě DAA (12 týdnů trvající virologická odpověď [SVR12]);

Všechny výsledky budou porovnány mezi skupinou 1 a skupinou 2.

Klinické hodnocení, laboratorní testy (včetně sérových hladin cyklosporinu a takrolimu), podskupiny CD4/CD8 a virová zátěž RNA HIV v plazmě byly shromažďovány každých 12 týdnů až po dobu 144 týdnů v souladu s běžnou klinickou praxí.

• Datum zahájení studia: 1. ledna 2017
• Datum ukončení studia: 31. července 2017
• První pacient: 1. ledna 2002
• Poslední pacient venku: 31.11.2012
• Přihlašovací období již skončilo 31.12.2011.
• Průběžné aktivní sledování. Poslední návštěva: leden 2016.

Plánovaná délka aktuální analýzy: 6 měsíců (3 měsíce: sběr dat; 2 měsíce: správa a analýza dat; 1 měsíc: příprava rukopisu).

Jednoduchá velikost byla vypočtena na základě dvou primárních cílových parametrů (výskyt akutní nebo chronické rejekce ve 48. týdnu a úmrtí během celého období sledování) a předběžných údajů pozorovaných u příjemců infikovaných HIV po transplantaci solidních orgánů na nemocniční klinice v Barceloně, Španělsko [Manzardo C a kol. (2015)]. Při přijetí rizika alfa 0,05 ve oboustranném testu se 142 subjekty ve skupině 1 a 129 ve skupině 2 bude statistická síla pro dva primární cílové parametry: 81 %, přičemž se očekává 25 % chronické nebo akutní rejekce po 48 týdnech Skupina 1 a 41 % ve skupině 2; a 98 % s očekáváním 13 % úmrtí ve skupině 1 a 33 % ve skupině 2 na konci celého sledování.

Kategorické proměnné budou vyjádřeny jako četnost (procenta). Spojité proměnné budou vyjádřeny jako průměr ± směrodatná odchylka nebo medián [mezikvartilní rozmezí] podle normálního nebo nenormálního rozdělení. Pro porovnání výskytu výsledků v zájmových skupinách bude provedena negativní binomická nebo Poissonova regrese. Pro srovnání hladin CD4+ T buněk v zájmových skupinách bude provedena lineární regrese. Veškeré statistické analýzy budou prováděny pomocí Stata verze 13 (StataCorp. 2013. Stata: Vydání 13. Statistický software. College Station, TX: StataCorp LP).