Efficacia della terapia antiretrovirale a base di raltegravir nei destinatari di trapianto di fegato coinfetto da HIV-HCV (RAL-LT-HIV)

Con l'avvento della terapia antiretrovirale combinata (cART), i pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV) ora vivono più a lungo e muoiono per malattie diverse dalla sindrome da immunodeficienza acquisita.

Sebbene l'esito del trapianto di fegato (LT) nei riceventi co-infettati da HIV e virus dell'epatite C (HCV) fosse peggiore rispetto ai riceventi HIV-negativi nell'era pre-HAART, evidenze più recenti hanno dimostrato risultati comparabili in entrambe le popolazioni [Roland ME (2006 ), Terrault N (2012)]. Attualmente, il LT può essere eseguito in modo sicuro in pazienti con infezione da HIV-1 selezionati [Miro JM (2012)]. Tuttavia, persistono numerosi problemi riguardanti la selezione dei pazienti, la gestione postoperatoria, il trattamento delle recidive di HCV post-LT e le interazioni tra agenti antiretrovirali e immunosoppressori. Una sfida chiave nel periodo post-trapianto è la gestione delle interazioni farmacocinetiche tra farmaci immunosoppressori e antiretrovirali, in particolare gli inibitori della proteasi dell'HIV (PI) potenziati con ritonavir, che comportano un rischio più elevato di rigetto dell'allotrapianto e tossicità del farmaco [van Maarseveen EM (2012) ].

È necessario un monitoraggio frequente dei livelli degli inibitori della calcineurina (ad es. tacrolimus o ciclosporina A) quando i PI vengono introdotti o sospesi in pazienti affetti da SOT con infezione da HIV, perché sono forti inibitori del CYP450.

Inoltre, la farmacocinetica dei corticosteroidi e degli inibitori di mTOR può essere influenzata dai PI. Al contrario, gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), anch'essi comunemente usati nei regimi HAART, sono induttori del CYP450 e possono diminuire i livelli sierici degli inibitori della calcineurina, con il risultato che è necessario aumentarne la dose per prevenire il rigetto dell'allotrapianto. Raltegravir (RAL) è il primo inibitore dell'integrasi dell'HIV-1 approvato per la pratica clinica [Powderly WG (2010)]. È stato dimostrato che è altamente efficace e ben tollerato negli studi clinici di fase III in pazienti con infezione da HIV trattati con più farmaci e come terapia iniziale in pazienti naïve al trattamento [Powderly WG (2010)]. Il RAL viene metabolizzato principalmente nel fegato attraverso la glucuronidazione mediata dall'isoenzima UDP glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1), sebbene una piccola percentuale venga eliminata attraverso i reni [Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]. RAL non è un substrato del CYP450 e non è né un induttore né un inibitore dei principali enzimi CYP450 o del trasporto mediato dalla P-glicoproteina. Un profilo farmacocinetico favorevole è stato dimostrato nei riceventi di LT con infezione da HIV co-trattati con RAL e inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), inibitori di mTOR e corticosteroidi [van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)], indicando che RAL è probabilmente ben tollerato ed efficace nei riceventi SOT con infezione da HIV [Tricot L (2009)]. Dati preliminari presso la Clinica Ospedaliera di Barcellona (Spagna) suggeriscono inoltre che non vi sono interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra RAL e acido micofenolico (MPA), un altro immunosoppressore ampiamente utilizzato [Miro JM et al. (2011)]. Inoltre, RAL ha poche interazioni con i nuovi agenti ad azione diretta (DAA) contro l'epatite C che possono essere utilizzati nel periodo post-trapianto per trattare le recidive di HCV. Il regime antiretrovirale più adeguato per i pazienti coinfetti HIV-HCV sottoposti a SOT non è stato stabilito. Tuttavia, la sostituzione di inibitori della proteasi o regimi basati su NNRTI per un regime basato su RAL al momento del trapianto può essere un'opzione da prendere in considerazione.

Popolazione: studio di coorte multicentrico basato su 271 pazienti coinfetti HIV-HCV consecutivi sottoposti a LT tra il 2002 e il 2012 in 23 centri della Spagna che sono stati seguiti in modo prospettico fino a gennaio 2016. Lo studio è iniziato nel 2006 e, per i pazienti sottoposti a LT tra il 2002 e il 2005, le informazioni sono state raccolte retrospettivamente e tutti i partecipanti sono stati seguiti fino a gennaio 2016.

Il trattamento antiretrovirale è stato somministrato dai medici incaricati dei pazienti sulla base del loro miglior giudizio clinico. Pertanto, questo non è uno studio clinico. Il cinquantadue percento (142) dei destinatari di LT coinfetti da HIV-HCV è stato trattato dopo LT con RAL più 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) [lamivudina (3TC) o emtricitabina. (FTC) più abacavir (ABC) o tenofovir (TDF)] [Gruppo 1] e il 48% dei partecipanti (129) sono stati trattati con altri regimi ART inclusi PI potenziati o NNRTI [Gruppo 2].

Risultati clinici e misurazioni:

1. Correlata all'HIV: incidenza di rimbalzo virale dell'RNA plasmatico dell'HIV, livelli di cellule T CD4+, incidenza di infezioni opportunistiche dopo LT alle settimane 48, 96, 132 e 240;
2. Correlata al LT: incidenza di rigetto acuto o cronico (provato da biopsia), nuovo trapianto di fegato o morte alle settimane 48, 96, 132 e 240.
3. Correlata all'HCV: incidenza di progressione a F3/F4 (diagnosticata mediante biopsia epatica o elastografia epatica), scompenso clinico della cirrosi epatica alle settimane 48, 96, 132 e 240 o recidiva di HCV plasmatico ed esito del trattamento per HCV basato su DAA (12 settimane sostenute risposta virologica [SVR12]);

Tutti i risultati saranno confrontati tra il Gruppo 1 e il Gruppo 2.

La valutazione clinica, i test di laboratorio (compresi i livelli sierici di ciclosporina e tacrolimus), i sottoinsiemi di CD4/CD8 e la carica virale dell'HIV dell'RNA plasmatico sono stati raccolti ogni 12 settimane fino a 144 settimane in conformità con la pratica clinica di routine.

• Data di inizio studio: 1 gennaio 2017
• Data di fine studio: 31 luglio 2017
• Primo paziente a: 1 gennaio 2002
• Ultimo paziente uscito: 31 novembre 2012
• Periodo di iscrizione già chiuso il 31-12-2011.
• Follow-up attivo in corso. Ultima visita: gennaio 2016.

Durata prevista dell'analisi corrente: 6 mesi (3 mesi: raccolta dati; 2 mesi: gestione e analisi dati; 1 mese: preparazione manoscritto).

La dimensione semplice è stata calcolata sulla base dei due endpoint primari (incidenza di rigetto acuto o cronico a 48 settimane e morte durante l'intero periodo di follow-up) e dei dati preliminari osservati nei trapiantati di organi solidi con infezione da HIV presso la Clinica Ospedaliera di Barcellona, Spagna [Manzardo C et al. (2015)]. Accettando un rischio alfa di 0,05 in un test a due code con 142 soggetti nel Gruppo 1 e 129 nel Gruppo 2, la potenza statistica per i due endpoint primari sarà: 81%, prevedendo il 25% di rigetto cronico o acuto a 48 settimane in Gruppo 1 e 41% nel Gruppo 2; e il 98%, prevedendo il 13% di morte nel Gruppo 1 e il 33% nel Gruppo 2, alla fine dell'intero follow-up.

Le variabili categoriali saranno espresse come frequenza (percentuale). Le variabili continue saranno espresse come media ± deviazione standard o mediana [intervallo interquartile] secondo distribuzioni normali o non normali. Verrà eseguita una regressione binomiale negativa o di Poisson per confrontare l'incidenza dei risultati nei gruppi di interesse. Per confrontare i livelli di cellule T CD4+ nei gruppi di interesse verrà eseguita una regressione lineare. Tutte le analisi statistiche saranno effettuate utilizzando Stata versione 13 (StataCorp. 2013. Stato: versione 13. Software statistico. College Station, Texas: StataCorp LP).