RECONSTRUCT 研究 - 喘息の疾患メカニズムの再構築 (RECONSTRUCT)

目的と背景

吸入コルチコステロイドと喘息の表現型 吸入コルチコステロイド (ICS) は、喘息治療の基礎です。 ICS は、いくつかの経路を介して気道に局所的に作用し、主に好酸球性炎症の軽減を通じて炎症を制限します。

しかし、臨床現場では、喘息の成人患者のかなりの部分が、肺機能の低下や気道の平滑筋の収縮性の増加、つまり気道過敏性（AHR）の増加にもかかわらず、気道に好酸球性炎症を起こしていません。 非好酸球性喘息 (NEA) 患者のこのグループは、成人の喘息患者の最大 50% を占め、専門医に紹介された患者の間でさらに高い発生率を示します。

NEA における ICS の効果は議論されていますが、好酸球性炎症がないにもかかわらず、ICS は NEA 患者の AHR を大幅に減少させることが示されており、好酸球性炎症の減少とは異なる機構的経路が示唆されています。

気道平滑筋と吸入コルチコステロイド 気道平滑筋 (ASM) は、気道に最も多く存在する組織タイプです。 それは喘息の病因に重要な役割を果たし、特にβ-アドレナリン作動薬およびある程度の抗ムスカリン薬による治療の重要な標的として機能し、気管支収縮に対抗します. しかし、ICS は、細胞内 Ca2+ の減少または膜結合受容体のダウンレギュレーション、ならびに細胞増殖および分泌機能の制限を通じて、収縮性に影響を与える ASM 細胞に直接作用することも提案されています。 β-アドレナリン作動薬の気管支拡張効果は、コルチコステロイドの投与によって強化されることが動物モデルで示されています。

吸入コルチコステロイドと Na+、K+ ポンプ ICS と全身投与されたプレドニゾンの両方が、喘息患者の白血球およびラットとヒトの両方で、Na+、K+ ポンプ活性を増加させることが示されている 全身投与されたコルチコステロイドは、横紋筋の Na+、K+ ポンプの量を増加させるそれぞれ 20 ～ 40 % および 30 ～ 60 % です。 我々は最近、吸入によって気道に投与されたブデソニドの治療に関連する1日量1600μgが横紋筋のNa +、K +ポンプの量を17％増加させたICSで同様の効果を実証しました。

1.1.4 Na+、K+ ポンプと気道平滑筋 Na+、K+ ポンプは、細胞の細胞内腔から Na+ を除去することにより、内向きの Na+ 電流を作り出します。 これにより、ASM 細胞の内腔から Na+、Ca2+ 交換体を介して Ca2+ が押し出され、細胞内 Ca2+ 濃度が低下する可能性があります。 Ca2+ は平滑筋の収縮において中心的な役割を果たしているため、細胞内濃度が低いと気管支収縮から保護される可能性があり、逆に AHR が強化される可能性があります。

in vitro 研究では、白血球の Na+、K+ ポンプ活性の障害、および過剰反応性および喘息患者における細胞内 Na+ の増加が実証されています。 同様に、ヒト気管支筋の in vitro 研究では、Na+、K+ ポンプが遮断されると、AHR および細胞内 Ca2+ 濃度が増加し、β-アドレナリン誘発性のヒト気管支筋弛緩が減少することが示されています。

気管支収縮と気道リモデリングは喘息の普遍的な特徴であり、特に気管支収縮は、提案されている Na+、K+ ポンプ活性の乱れにある程度関連している可能性があり、抗炎症性に加えて ICS のプラスの効果は、細胞パターンとは無関係に有益であると疑われています。 ただし、非炎症効果は、EA 患者に見られる抗炎症効果によってぼやけているわけではないため、NEA 患者ではより明白である可能性があります。

喘息患者の ASM Na+、K+ ポンプに対する ICS の効果を評価した研究はありません。 本研究では、研究者は、ICS で治療された喘息患者で観察された AHR の減少が ASM 細胞の Na+、K+ ポンプ含有量の増加に起因するかどうか、健康な患者と喘息患者の Na+、K+ ポンプ含有量の違いを研究し、比較したいと考えています。これは、NEA 対 EA の患者で見られます。

これにより、次の 2 つの部分で調査が行われます。

I. 喘息患者と健常者の ASM における Na+、K+ ポンプのレベルの比較。

Ⅱ． 喘息患者における ASM の Na+、K+ ポンプ含有量の変化と ICS 後の AHR の変化との関連の説明。

仮説研究パート I: ASM Na+、K+ ポンプの量は、健康な被験者と比較して喘息の成人患者で低い。

研究パート II: ICS による治療後の喘息の成人患者における気道過敏症の減少は、ASM の Na+、K+ ポンプの含有量の増加に関連しています。

さらに、ASM での Na+、K+ ポンプの増加と ICS 治療後の AHR の変化との関連性は、NEA と EA で最も強いという仮説を立てています。

目的 研究パート I: 健康な被験者とそれぞれ NEA または EA の患者の Na+、K+ ポンプの ASM 含有量の違いを説明すること。

研究パート II: 喘息患者におけるグルココルチコイドの毎日の吸入の 6 週間後の Na+、K+ ポンプの ASM 含有量の増加とマンニトールに対する気道過敏症の減少との相関関係を説明すること。

展望 喘息は一般的であり、特に非好酸球性表現型の場合、治療が難しい場合があります。 この研究は、炎症経路とは関係のない、喘息の発症メカニズムの理解を深めることを目的としています。 これは、純粋な炎症状態としての喘息の現在のパラダイムからのシフトにつながる可能性があり、喘息の病因と治療におけるイオン輸送調節の役割についての新しい理解が生まれ、最終的には新しい治療の標的が明らかになります。