Die RECONSTRUCT-Studie – Rekonstruktion von Krankheitsmechanismen bei Asthma (RECONSTRUCT)

Zweck und Hintergrund

Inhalative Kortikosteroide und Asthma-Phänotypen Inhalative Kortikosteroide (ICS) sind ein Eckpfeiler in der Behandlung von Asthma. ICS wirkt lokal in den Atemwegen über mehrere Wege, um Entzündungen zu begrenzen, hauptsächlich durch Verringerung der eosinophilen Entzündung.

In der klinischen Praxis hat jedoch ein erheblicher Teil der erwachsenen Patienten mit Asthma trotz reduzierter Lungenfunktion und erhöhter Kontraktilität der glatten Muskulatur in den Atemwegen keine eosinophile Entzündung in den Atemwegen, d. h. Hyperreagibilität der Atemwege (AHR). Diese Gruppe von Patienten mit nicht-eosinophilem Asthma (NEA) stellt bis zu 50 % der erwachsenen Asthmatiker dar, wobei das Vorkommen bei Patienten, die an einen Facharzt überwiesen wurden, sogar noch häufiger ist.

Die Wirkung von ICS bei NEA wird diskutiert, aber trotz des Fehlens einer eosinophilen Entzündung hat sich gezeigt, dass ICS die AHR bei Patienten mit NEA signifikant reduziert, was auf andere mechanistische Wege hindeutet als die Reduktion der eosinophilen Entzündung.

Glatte Atemwegsmuskulatur und inhalative Kortikosteroide Die glatte Atemwegsmuskulatur (ASM) ist der am häufigsten vorkommende Gewebetyp in den Atemwegen. Es spielt eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von Asthma und dient als wichtiges Ziel für die Therapie, insbesondere mit β-adrenergen und teilweise antimuskarinischen Mitteln, um der Bronchokonstriktion entgegenzuwirken. Es wurde jedoch auch vorgeschlagen, dass ICS eine direkte Wirkung auf ASM-Zellen hat, die die Kontraktilität durch die Verringerung des intrazellulären Ca2+ oder die Herunterregulierung von membrangebundenen Rezeptoren sowie durch die Begrenzung der Zellproliferation und der sekretorischen Funktion beeinflussen. In Tiermodellen wurde gezeigt, dass die bronchodilatatorische Wirkung von β-adrenergen Mitteln durch die Verabreichung von Kortikosteroiden verstärkt wird.

Inhalative Kortikosteroide und die Na+, K+-Pumpe Sowohl ICS als auch systemisch verabreichtes Prednison erhöhen nachweislich die Aktivität der Na+, K+-Pumpe in Leukozyten von Patienten mit Asthma und sowohl bei Ratten als auch beim Menschen um 20-40 % bzw. 30-60 %. Wir haben kürzlich einen ähnlichen Effekt mit ICS nachgewiesen, wo eine therapeutisch relevante Tagesdosis von 1600 μg Budesonid, verabreicht in die Atemwege durch Inhalation, die Menge an Na+, K+ Pumps in quergestreifter Muskulatur um 17 % erhöhte.

1.1.4 Die Na+, K+-Pumpe und die glatte Muskulatur der Atemwege Die Na+, K+-Pumpe erzeugt einen nach innen gerichteten Na+-Strom, indem sie Na+ aus dem intrazellulären Lumen der Zellen entfernt. Dies kann die Extrusion von Ca2+ aus dem Lumen der ASM-Zellen durch den Na+, Ca2+-Austauscher antreiben, wodurch die intrazelluläre Ca2+-Konzentration gesenkt wird. Da Ca2+ eine zentrale Rolle bei der Kontraktion der glatten Muskulatur spielt, können niedrigere intrazelluläre Konzentrationen vor Bronchokonstriktion schützen und im Gegenteil AHR verstärken.

In-vitro-Studien haben bei Patienten mit Hyperreaktivität und Asthma Störungen der Leukozyten-Na+-, K+-Pumpaktivität und erhöhtes intrazelluläres Na+ gezeigt. In ähnlicher Weise haben In-vitro-Studien des menschlichen Bronchialmuskels erhöhte AHR und Konzentrationen von intrazellulärem Ca2+ sowie eine verringerte β-adrenergisch induzierte Relaxation des menschlichen Bronchialmuskels gezeigt, wenn die Na+, K+-Pumpen blockiert sind.

Bronchokonstriktion und Remodellierung der Atemwege sind universelle Merkmale von Asthma, und insbesondere Bronchokonstriktion kann bis zu einem gewissen Grad mit vorgeschlagenen Störungen der Na + -, K + -Pumpaktivität zusammenhängen, und positive Wirkungen von ICS, abgesehen davon, dass sie entzündungshemmend sind, stehen daher im Verdacht, unabhängig von zellulären Mustern vorteilhaft zu sein. Die nicht-entzündliche Wirkung könnte jedoch bei Patienten mit NEA offensichtlicher sein, da sie nicht durch die entzündungshemmende Wirkung, die bei Patienten mit EA beobachtet wird, verschleiert wird.

Keine Studien haben die Wirkung von ICS auf ASM Na+, K+ Pumpen bei Patienten mit Asthma untersucht. In der vorliegenden Studie möchten die Forscher die Unterschiede im Na+, K+-Pumpengehalt bei gesunden versus Asthmapatienten untersuchen, ob eine bei mit ICS behandelten Asthmapatienten beobachtete Verringerung der AHR auf eine Erhöhung des Na+, K+-Pumpengehalts in ASM-Zellen zurückzuführen ist, und vergleichen dies bei Patienten mit NEA gegenüber EA.

Daraus ergibt sich eine Studie in zwei Teilen:

I. Ein Vergleich des Niveaus von Na+, K+-Pumpen bei ASM bei Patienten mit Asthma und gesunden Probanden.

II. Eine Beschreibung des Zusammenhangs zwischen Änderungen des Na+-, K+-Pumpengehalts bei ASM und Änderung der AHR nach ICS bei Patienten mit Asthma.

Hypothese Studie Teil I: Die Menge an ASM Na+, K+ Pumpen sind bei erwachsenen Patienten mit Asthma niedriger als bei gesunden Probanden.

Studienteil II: Die Verringerung der Hyperreagibilität der Atemwege bei erwachsenen Patienten mit Asthma nach Behandlung mit ICS hängt mit einem Anstieg des Gehalts an Na+, K+-Pumpen bei ASM zusammen.

Wir stellen ferner die Hypothese auf, dass der Zusammenhang zwischen dem Anstieg der Na+, K+-Pumpen bei ASM und der Veränderung der AHR nach der ICS-Behandlung bei NEA im Vergleich zu EA am stärksten ist.

Ziel Studie Teil I: Beschreibung der Unterschiede im ASM-Gehalt von Na+, K+-Pumpen bei gesunden Probanden und Patienten mit NEA bzw. EA.

Studienteil II: Beschreibung der Korrelation zwischen dem Anstieg des ASM-Gehalts von Na+, K+-Pumpen und der Verringerung der Hyperreaktivität der Atemwege auf Mannit nach sechs Wochen täglicher Inhalation von Glucocorticoid bei Patienten mit Asthma.

Perspektiven Asthma ist weit verbreitet und kann schwierig zu behandeln sein, insbesondere der nicht-eosinophile Phänotyp. Diese Studie zielt darauf ab, unser Verständnis der pathogenen Mechanismen bei Asthma zu verbessern, die nichts mit Entzündungswegen zu tun haben. Dies könnte zu einer Abkehr vom aktuellen Paradigma von Asthma als rein entzündlicher Erkrankung führen und ein neues Verständnis der Rolle der Ionentransportregulation bei der Pathogenese und Behandlung von Asthma schaffen und letztendlich Ziele für neuartige Behandlungen aufzeigen.