Lo studio RECONSTRUCT - Ricostruire i meccanismi della malattia nell'asma (RECONSTRUCT)

Scopo e sfondo

Corticosteroidi per via inalatoria e fenotipi dell'asma Il corticosteroide per via inalatoria (ICS) è una pietra miliare nel trattamento dell'asma. L'ICS agisce localmente nelle vie aeree attraverso diversi percorsi per limitare l'infiammazione, principalmente attraverso la riduzione dell'infiammazione eosinofila.

Nella pratica clinica, tuttavia, una parte sostanziale dei pazienti adulti con asma non presenta infiammazione eosinofila nelle vie aeree nonostante la ridotta funzionalità polmonare e l'aumentata contrattilità della muscolatura liscia delle vie aeree, ovvero l'iperreattività delle vie aeree (AHR). Questo gruppo di pazienti con asma non eosinofilo (NEA) rappresenta fino al 50% degli asmatici adulti con un'incidenza ancora maggiore tra i pazienti indirizzati a uno specialista.

L'effetto degli ICS nella NEA è dibattuto, ma nonostante la mancanza di infiammazione eosinofila, è stato dimostrato che gli ICS riducono significativamente l'AHR nei pazienti con NEA, suggerendo percorsi meccanicistici diversi dalla riduzione dell'infiammazione eosinofila.

Muscolatura liscia delle vie aeree e corticosteroidi inalatori La muscolatura liscia delle vie aeree (ASM) è il tipo di tessuto più abbondante nelle vie aeree. Svolge un ruolo cruciale nella patogenesi dell'asma e funge da bersaglio importante per la terapia soprattutto con agenti β-adrenergici e in una certa misura agenti antimuscarinici, contrastando la broncocostrizione. Tuttavia è stato proposto che anche gli ICS abbiano un'azione diretta sulle cellule ASM influenzando la contrattilità attraverso la riduzione del Ca2+ intracellulare o la downregolazione dei recettori legati alla membrana così come attraverso la limitazione della proliferazione cellulare e della funzione secretoria. L'effetto broncodilatatore degli agenti β-adrenergici ha dimostrato in modelli animali di essere potenziato dalla somministrazione di corticosteroidi.

Corticosteroidi inalatori e pompa Na+, K+ Sia gli ICS che il prednisone somministrato per via sistemica hanno dimostrato di aumentare l'attività della pompa Na+, K+ nei leucociti di pazienti con asma e sia nei ratti che nell'uomo il corticosteroide somministrato per via sistemica aumenta la quantità di pompe Na+, K+ nella muscolatura striata rispettivamente del 20-40% e del 30-60%. Abbiamo recentemente dimostrato un effetto simile con ICS in cui una dose giornaliera terapeuticamente rilevante di 1600 μg di budesonide, somministrata nel tratto respiratorio per inalazione, ha aumentato la quantità di pompe Na+, K+ nel muscolo striato del 17%.

1.1.4 La pompa Na+, K+ e la muscolatura liscia delle vie aeree La pompa Na+, K+ crea una corrente di Na+ verso l'interno rimuovendo Na+ dal lume intracellulare delle cellule. Questo può guidare l'estrusione di Ca2+ dal lume delle cellule ASM attraverso lo scambiatore di Na+, Ca2+ abbassando la concentrazione intracellulare di Ca2+. Poiché il Ca2+ svolge un ruolo centrale nella contrazione della muscolatura liscia, concentrazioni intracellulari inferiori possono proteggere dalla broncocostrizione e, al contrario, rafforzare l'AHR.

Studi in vitro hanno dimostrato alterazioni dell'attività della pompa Na+ e K+ dei leucociti e aumento del Na+ intracellulare in pazienti con iperreattività e asma. Allo stesso modo studi in vitro sul muscolo bronchiale umano hanno mostrato un aumento dell'AHR e delle concentrazioni di Ca2+ intracellulare così come una diminuzione del rilassamento indotto da β-adrenergici del muscolo bronchiale umano quando le pompe Na+, K+ sono bloccate.

La broncocostrizione e il rimodellamento delle vie aeree sono caratteristiche universali dell'asma e in particolare la broncocostrizione può in una certa misura essere correlata a presunti disturbi dell'attività della pompa del Na+, K+ e si sospetta pertanto che gli effetti positivi degli ICS oltre ad essere antinfiammatori siano benefici indipendentemente dai pattern cellulari. Tuttavia l'effetto non infiammatorio potrebbe essere più evidente nei pazienti con NEA poiché non è offuscato dall'effetto antinfiammatorio osservato nei pazienti con EA.

Nessuno studio ha valutato l'effetto degli ICS sulle pompe ASM Na+, K+ nei pazienti con asma. Nel presente studio i ricercatori desiderano studiare le differenze nel contenuto della pompa di Na+, K+ nei pazienti sani rispetto a quelli asmatici, se una riduzione dell'AHR osservata nei pazienti asmatici trattati con ICS sia attribuibile a un aumento del contenuto della pompa di Na+, K+ nelle cellule ASM e confrontare questo nei pazienti con NEA rispetto a EA.

Ciò si traduce in uno studio in due parti:

I. Un confronto del livello di pompe Na+, K+ in ASM in pazienti con asma rispetto a soggetti sani.

II. Una descrizione dell'associazione tra i cambiamenti nel contenuto della pompa di Na+, K+ nell'ASM e il cambiamento nell'AHR dopo ICS nei pazienti con asma.

Ipotesi Studio parte I: La quantità di pompe ASM Na+, K+ è inferiore nei pazienti adulti con asma rispetto ai soggetti sani.

Studio parte II: La riduzione dell'iperreattività delle vie aeree nei pazienti adulti con asma dopo il trattamento con ICS è correlata ad un aumento del contenuto di pompe Na+, K+ nell'ASM.

Ipotizziamo inoltre che l'associazione tra l'aumento delle pompe Na+, K+ nell'ASM e il cambiamento dell'AHR dopo il trattamento con ICS sia più forte nella NEA rispetto alla EA.

Scopo Studio parte I: Descrivere le differenze nel contenuto di ASM delle pompe Na+, K+ rispettivamente tra soggetti sani e pazienti con NEA o EA.

Studio parte II: Descrivere la correlazione tra l'aumento del contenuto di ASM delle pompe Na+, K+ e la riduzione dell'iperreattività delle vie aeree al mannitolo dopo sei settimane di inalazione giornaliera di glucocorticoidi, in pazienti con asma.

Prospettive L'asma è comune e può essere difficile da trattare, in particolare il fenotipo non eosinofilo. Questo studio mira ad aumentare la nostra comprensione dei meccanismi patogenetici nell'asma, non correlati alle vie infiammatorie. Ciò potrebbe portare a uno spostamento dall'attuale paradigma dell'asma come condizione puramente infiammatoria, creando una nuova comprensione del ruolo della regolazione del trasporto di ioni nella patogenesi e nel trattamento dell'asma, rivelando infine obiettivi per nuovi trattamenti.