RECONSTRUCT 연구 - 천식의 질병 메커니즘 재구성 (RECONSTRUCT)

목적 및 배경

흡입 코르티코스테로이드 및 천식 표현형 흡입 코르티코스테로이드(ICS)는 천식 치료의 초석입니다. ICS는 주로 호산구성 염증의 감소를 통해 염증을 제한하기 위해 여러 경로를 통해 기도에서 국소적으로 작용합니다.

그러나 임상 실습에서 성인 천식 환자의 상당 부분은 감소된 폐 기능과 기도 평활근의 수축성 증가, 즉 기도 과민성(AHR)에도 불구하고 기도에 호산구성 염증이 없습니다. 비호산구성 천식(NEA) 환자 그룹은 성인 천식 환자의 최대 50%를 차지하며 전문의에게 의뢰된 환자들 사이에서 더 많이 발생합니다.

NEA에서 ICS의 효과는 논의되고 있지만 호산구성 염증이 없음에도 불구하고 ICS는 NEA 환자의 AHR을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났으며 이는 호산구성 염증의 감소와는 다른 기전 경로를 시사합니다.

기도 평활근 및 흡입 코르티코스테로이드 기도 평활근(ASM)은 기도에서 가장 풍부한 조직 유형입니다. 그것은 천식의 병인에 중요한 역할을 하며 특히 β-아드레날린제 및 어느 정도는 기관지 수축에 대응하는 항무스카린제를 사용한 치료의 중요한 표적 역할을 합니다. 그러나 또한 ICS는 세포 증식 및 분비 기능을 제한할 뿐만 아니라 세포내 Ca2+의 감소 또는 막 결합 수용체의 하향 조절을 통해 수축성에 영향을 미치는 ASM 세포에 직접 작용하는 것으로 제안되었습니다. 베타-아드레날린 작용제의 기관지확장 효과는 동물 모델에서 코르티코스테로이드 투여에 의해 강화되는 것으로 나타났습니다.

흡입 코르티코스테로이드와 Na+, K+ 펌프 ICS와 전신 투여된 프레드니손은 모두 천식 환자의 백혈구에서 Na+, K+ 펌프 활동을 증가시키는 것으로 나타났으며, 전신 투여된 코르티코스테로이드는 횡문근에서 Na+, K+ 펌프의 양을 증가시킵니다. 각각 20-40% 및 30-60%까지. 우리는 최근 흡입에 의해 기도에 투여된 1600 μg 부데소니드의 치료 관련 일일 복용량이 가로무늬근에서 Na+, K+ 펌프의 양을 17% 증가시킨 ICS로 유사한 효과를 입증했습니다.

1.1.4 Na+, K+ 펌프 및 기도 평활근 Na+, K+ 펌프는 세포의 세포 내강에서 Na+를 제거하여 내부 Na+ 전류를 생성합니다. 이것은 세포내 Ca2+ 농도를 낮추는 Na+, Ca2+ 교환기를 통해 ASM 세포의 내강에서 Ca2+의 압출을 유도할 수 있습니다. Ca2+가 평활근 수축에서 중심적인 역할을 하기 때문에 낮은 세포내 농도는 기관지 수축을 방지할 수 있고 반대로 AHR을 강화할 수 있습니다.

체외 연구에서 백혈구 Na+, K+ 펌프 활동의 교란과 과민성 및 천식 환자의 세포내 Na+ 증가가 입증되었습니다. 마찬가지로 인간 기관지 근육에 대한 시험관 내 연구는 Na+, K+ 펌프가 차단될 때 인간 기관지 근육의 감소된 β-아드레날린 유도 이완뿐만 아니라 증가된 AHR 및 세포내 Ca2+ 농도를 보여주었습니다.

기관지 수축 및 기도 재형성은 천식의 보편적인 특징이며 특히 기관지 수축은 Na+, K+ 펌프 활동의 제안된 교란과 어느 정도 관련될 수 있으며 항염증 외에 ICS의 긍정적인 효과는 따라서 세포 패턴과 관계없이 유익한 것으로 의심됩니다. 그러나 비염증 효과는 EA 환자에서 보이는 항염증 효과에 의해 흐려지지 않기 때문에 NEA 환자에서 더 분명할 수 있습니다.

천식 환자의 ASM Na+, K+ 펌프에 대한 ICS의 효과를 평가한 연구는 없습니다. 현재 연구에서 연구자들은 ICS로 치료받은 천식 환자에서 관찰된 AHR 감소가 ASM 세포에서 Na+, K+ 펌프 함량의 증가에 기인하는지 여부를 건강한 환자와 천식 환자의 Na+, K+ 펌프 함량의 차이를 연구하고 비교하고자 합니다. 이는 NEA 대 EA 환자의 경우입니다.

그 결과 연구는 두 부분으로 나뉩니다.

I. 천식 환자와 건강한 대상의 ASM에서 Na+, K+ 펌프 수준 비교.

II. ASM에서 Na+, K+ 펌프 함량의 변화와 천식 환자의 ICS 후 AHR 변화 사이의 연관성에 대한 설명.

가설 연구 파트 I: ASM Na+, K+ 펌프의 양은 건강한 대상에 비해 성인 천식 환자에서 더 낮습니다.

연구 파트 II: ICS로 치료한 후 천식이 있는 성인 환자의 기도 과민성의 감소는 ASM에서 Na+, K+ 펌프의 함량 증가와 관련이 있습니다.

우리는 또한 ASM에서 Na+, K+ 펌프의 증가와 ICS 치료 후 AHR의 변화 사이의 연관성이 NEA 대 EA에서 가장 강력하다는 가설을 세웁니다.

목표 연구 파트 I: 건강한 피험자와 NEA 또는 EA 환자 사이에서 Na+, K+ 펌프의 ASM 함량 차이를 설명합니다.

연구 파트 II: 천식 환자에서 매일 6주 동안 글루코코르티코이드를 흡입한 후 Na+, K+ 펌프의 ASM 함량 증가와 만니톨에 대한 기도 과민성 감소 사이의 상관관계를 설명합니다.

관점 천식은 일반적이며 특히 비호산구성 표현형의 경우 치료가 어려울 수 있습니다. 이 연구는 염증 경로와 관련이 없는 천식의 병원성 메커니즘에 대한 이해를 높이는 것을 목표로 합니다. 이것은 천식의 병인 및 치료에서 이온 수송 조절의 역할에 대한 새로운 이해를 창출하고 궁극적으로 새로운 치료의 목표를 밝히는 순수한 염증 상태로서의 천식의 현재 패러다임에서 전환으로 이어질 수 있습니다.