O Estudo RECONSTRUCT - Reconstruindo os Mecanismos da Doença na Asma (RECONSTRUCT)

Finalidade e plano de fundo

Corticosteroides inalatórios e fenótipos de asma O corticosteroide inalatório (CI) é a pedra angular no tratamento da asma. O ICS atua localmente nas vias aéreas através de várias vias para limitar a inflamação, principalmente por meio da redução da inflamação eosinofílica.

Na prática clínica, no entanto, uma parte substancial dos pacientes adultos com asma não apresenta inflamação eosinofílica nas vias aéreas, apesar da redução da função pulmonar e do aumento da contratilidade dos músculos lisos das vias aéreas, ou seja, hiperresponsividade das vias aéreas (AHR). Esse grupo de pacientes com asma não eosinofílica (ANE) representa até 50% dos asmáticos adultos, com ocorrência ainda maior entre os pacientes encaminhados ao especialista.

O efeito do ICS na NEA é debatido, mas apesar da falta de inflamação eosinofílica, o ICS demonstrou reduzir significativamente a AHR em pacientes com NEA, sugerindo vias mecanísticas diferentes da redução na inflamação eosinofílica.

Músculo liso das vias aéreas e corticosteroides inalatórios O músculo liso das vias aéreas (ASM) é o tipo de tecido mais abundante nas vias aéreas. Desempenha um papel crucial na patogênese da asma e serve como um alvo importante para a terapia, especialmente com agentes β-adrenérgicos e, até certo ponto, com agentes antimuscarínicos, neutralizando a broncoconstrição. No entanto, também foi proposto que o ICS tem ação direta nas células ASM, afetando a contratilidade por meio da redução do Ca2+ intracelular ou da regulação negativa dos receptores ligados à membrana, bem como pela limitação da proliferação celular e da função secretora. O efeito broncodilatador dos agentes β-adrenérgicos mostrou-se potencializado em modelos animais pela administração de corticosteróides.

Corticosteroides inalatórios e bomba de Na+, K+ Tanto o CI quanto a prednisona administrada sistemicamente demonstraram aumentar a atividade da bomba de Na+, K+ em leucócitos de pacientes com asma e em ratos e humanos O corticosteroide administrado sistemicamente aumenta a quantidade de bombas de Na+, K+ no músculo estriado em 20-40% e 30-60%, respectivamente. Recentemente, demonstramos um efeito semelhante com o ICS, onde uma dose diária terapeuticamente relevante de 1600 μg de budesonida, administrada no trato respiratório por inalação, aumentou a quantidade de bombas de Na+, K+ no músculo estriado em 17%.

1.1.4 A bomba de Na+, K+ e o músculo liso das vias aéreas A bomba de Na+, K+ cria uma corrente interna de Na+ removendo Na+ do lúmen intracelular das células. Isso pode levar à extrusão de Ca2+ do lúmen das células ASM através do trocador de Na+, Ca2+, diminuindo a concentração intracelular de Ca2+. Uma vez que o Ca2+ desempenha um papel central na contração do músculo liso, concentrações intracelulares mais baixas podem proteger contra a broncoconstrição, assim como o contrário pode reforçar a AHR.

Estudos in vitro demonstraram distúrbios no Na+ leucocitário, na atividade da bomba de K+ e aumento do Na+ intracelular em pacientes com hiper-reatividade e asma. Da mesma forma, estudos in vitro do músculo brônquico humano mostraram aumento da AHR e das concentrações de Ca2+ intracelular, bem como diminuição do relaxamento induzido por β-adrenérgicos do músculo brônquico humano quando as bombas de Na+, K+ são bloqueadas.

A broncoconstrição e a remodelação das vias aéreas são características universais da asma e, especialmente, a broncoconstrição pode, até certo ponto, estar relacionada a distúrbios propostos na atividade da bomba de Na+, K+ e efeitos positivos do CI além de ser anti-inflamatório, portanto, suspeito de ser benéfico independente dos padrões celulares. No entanto, o efeito não inflamatório pode ser mais evidente em pacientes com NEA, uma vez que não é ofuscado pelo efeito antiinflamatório observado em pacientes com EA.

Nenhum estudo avaliou o efeito do CI nas bombas ASM de Na+, K+ em pacientes com asma. No presente estudo, os investigadores desejam estudar as diferenças no conteúdo da bomba de Na+, K+ em pacientes saudáveis ​​versus asmáticos, se uma redução na AHR observada em pacientes asmáticos tratados com CI é atribuível a um aumento no conteúdo da bomba de Na+, K+ nas células ASM e comparar isso em pacientes com NEA versus EA.

Isso resulta em um estudo em duas partes:

I. Uma comparação do nível de bombas de Na+, K+ em ASM em pacientes com asma versus indivíduos saudáveis.

II. Uma descrição da associação entre alterações no conteúdo da bomba de Na+, K+ na ASM e alteração na AHR após CI em pacientes com asma.

Estudo de hipótese parte I: A quantidade de bombas ASM de Na+, K+ é menor em pacientes adultos com asma em comparação com indivíduos saudáveis.

Estudo parte II: A redução da hiperresponsividade das vias aéreas em pacientes adultos com asma após tratamento com CI está relacionada ao aumento do conteúdo das bombas de Na+, K+ na ASM.

Além disso, levantamos a hipótese de que a associação entre o aumento das bombas de Na+, K+ na ASM e a alteração na AHR após o tratamento com ICS é mais forte na NEA versus EA.

Objetivo Estudo parte I: Descrever as diferenças no conteúdo de ASM das bombas de Na+ e K+ entre indivíduos saudáveis ​​e pacientes com NEA ou EA, respectivamente.

Parte II do estudo: Descrever a correlação entre o aumento do conteúdo de ASM das bombas de Na+, K+ e a redução da hiperresponsividade das vias aéreas ao manitol após seis semanas de inalação diária de glicocorticoide, em pacientes com asma.

Perspectivas A asma é comum e pode ser difícil de tratar, especialmente o fenótipo não eosinofílico. Este estudo visa aumentar nossa compreensão dos mecanismos patogênicos na asma, não relacionados às vias inflamatórias. Isso pode levar a uma mudança do paradigma atual da asma como uma condição puramente inflamatória, criando uma nova compreensão do papel da regulação do transporte de íons na patogênese e no tratamento da asma, revelando alvos para novos tratamentos.