Исследование RECONSTRUCT - реконструкция механизмов заболевания при астме (RECONSTRUCT)

Цель и предыстория

Ингаляционные кортикостероиды и фенотипы астмы Ингаляционные кортикостероиды (ICS) являются краеугольным камнем в лечении астмы. ICS действует локально в дыхательных путях несколькими путями, ограничивая воспаление, прежде всего за счет уменьшения эозинофильного воспаления.

Однако в клинической практике у значительной части взрослых пациентов с астмой эозинофильное воспаление в дыхательных путях отсутствует, несмотря на снижение функции легких и повышенную сократимость гладкой мускулатуры дыхательных путей, т. е. гиперреактивность дыхательных путей (ГВП). Эта группа больных неэозинофильной астмой (НЭА) составляет до 50 % взрослых астматиков с еще большей частотой среди пациентов, направленных к специалисту.

Эффект ИКС при НЭА обсуждается, но, несмотря на отсутствие эозинофильного воспаления, было показано, что ИКС значительно снижает AHR у пациентов с НЭА, что указывает на механизмы, отличные от снижения эозинофильного воспаления.

Гладкие мышцы дыхательных путей и ингаляционные кортикостероиды Гладкие мышцы дыхательных путей (ГСМ) представляют собой наиболее распространенный тип ткани в дыхательных путях. Он играет решающую роль в патогенезе астмы и служит важной мишенью для терапии, особенно β-адренергическими средствами и в некоторой степени антимускариновыми средствами, противодействующими бронхоконстрикции. Однако также было предложено, чтобы ICS оказывали прямое действие на клетки ASM, влияя на сократительную способность посредством снижения внутриклеточного Ca2+ или подавления рецепторов, связанных с мембраной, а также посредством ограничения клеточной пролиферации и секреторной функции. Бронхолитическое действие β-адренергических средств на животных моделях потенцируется введением кортикостероидов.

Ингаляционные кортикостероиды и помпа Na+, K+ Было показано, что как ИКС, так и преднизолон, вводимый системно, повышают активность помпы Na+, K+ в лейкоцитах у пациентов с астмой, а у крыс и людей системно вводимые кортикостероиды увеличивают количество насосов Na+, K+ в поперечнополосатых мышцах. на 20-40 % и 30-60 % соответственно. Недавно мы продемонстрировали аналогичный эффект с ИКС, где терапевтически значимая суточная доза 1600 мкг будесонида, вводимая в дыхательные пути путем ингаляции, увеличивала количество насосов Na+, K+ в поперечнополосатых мышцах на 17 %.

1.1.4 Насос Na+, K+ и гладкие мышцы дыхательных путей Насос Na+, K+ создает направленный внутрь поток Na+, удаляя Na+ из внутриклеточного просвета клеток. Это может способствовать вытеснению Ca2+ из просвета клеток ASM через обменник Na+, Ca2+, снижая внутриклеточную концентрацию Ca2+. Поскольку Ca2+ играет центральную роль в сокращении гладких мышц, более низкие внутриклеточные концентрации могут защищать от бронхоконстрикции, а также, наоборот, усиливать AHR.

В исследованиях in vitro выявлены нарушения Na+-, K+-насосной активности лейкоцитов и повышение внутриклеточного Na+ у больных с гиперреактивностью и бронхиальной астмой. Аналогичным образом, исследования бронхиальной мышцы человека in vitro показали увеличение AHR и концентрации внутриклеточного Са2+, а также снижение релаксации бронхиальной мышцы человека, индуцированное β-адренергическими рецепторами, когда насосы Na+, K+ заблокированы.

Бронхоконстрикция и ремоделирование дыхательных путей являются универсальными признаками астмы, и особенно бронхоконстрикция может быть в некоторой степени связана с предполагаемыми нарушениями активности насосов Na+, K+ и положительными эффектами ICS, помимо противовоспалительного действия, поэтому предполагается, что они полезны независимо от клеточных паттернов. Однако невоспалительный эффект может быть более очевидным у пациентов с НЭА, поскольку он не затуманивается противовоспалительным эффектом, наблюдаемым у пациентов с ЭА.

Ни в одном исследовании не оценивали влияние ICS на насосы ASM Na+, K+ у пациентов с астмой. В настоящем исследовании исследователи хотели изучить различия в содержании насосов Na+, K+ у здоровых и больных астмой, выяснить, связано ли снижение AHR, наблюдаемое у пациентов с астмой, получавших ICS, с увеличением содержания насосов Na+, K+ в клетках ASM, и сравнить это у пациентов с NEA по сравнению с EA.

В результате исследование состоит из двух частей:

I. Сравнение уровня насосов Na+, K+ в АСМ у больных бронхиальной астмой и здоровых лиц.

II. Описание связи между изменениями насосного содержания Na+, K+ при АСМ и изменением AHR после ИКС у больных бронхиальной астмой.

Гипотеза. Часть исследования I. Количество насосов ASM Na+, K+ ниже у взрослых пациентов с астмой по сравнению со здоровыми субъектами.

II часть исследования: Снижение гиперреактивности дыхательных путей у взрослых пациентов с астмой после лечения ИКС связано с повышением содержания насосов Na+, K+ в АСМ.

Мы также предполагаем, что связь между увеличением насосов Na+, K+ в ASM и изменением AHR после лечения ICS является самой сильной в NEA по сравнению с EA.

Цель исследования, часть I: Описать различия в содержании ASM насосов Na+, K+ среди здоровых добровольцев и пациентов с НЭА или ЭА соответственно.

II часть исследования: Описать корреляцию между увеличением содержания насосов Na+, K+ в ASM и снижением гиперчувствительности дыхательных путей к манниту после шести недель ежедневного вдыхания глюкокортикоидов у пациентов с астмой.

Перспективы Астма распространена и может быть трудно поддающейся лечению, особенно неэозинофильный фенотип. Это исследование направлено на то, чтобы расширить наше понимание патогенных механизмов астмы, не связанных с путями воспаления. Это может привести к сдвигу от нынешней парадигмы астмы как чисто воспалительного состояния, создавая новое понимание роли регуляции ионного транспорта в патогенезе и лечении астмы, в конечном итоге выявляя мишени для новых методов лечения.