RECONSTRUCT-undersøgelsen - rekonstruktion af sygdomsmekanismer i astma (RECONSTRUCT)

Formål og baggrund

Inhalerede kortikosteroider og astmafænotyper Inhaleret kortikosteroid (ICS) er en hjørnesten i behandlingen af ​​astma. ICS virker lokalt i luftvejene gennem flere veje for at begrænse inflammation, primært gennem reduktion af eosinofil inflammation.

I klinisk praksis har en væsentlig del af voksne patienter med astma imidlertid ingen eosinofil inflammation i luftvejene på trods af nedsat lungefunktion og øget kontraktilitet af de glatte muskler i luftvejene, dvs. luftvejshyperresponsivitet (AHR). Denne gruppe af patienter med ikke-eosinofil astma (NEA) repræsenterer op til 50 % af voksne astmatikere med endnu højere forekomst blandt patienter henvist til en specialist.

Effekten af ​​ICS i NEA er omdiskuteret, men på trods af mangel på eosinofil inflammation har ICS vist sig at reducere AHR signifikant hos patienter med NEA, hvilket tyder på mekanistiske veje, der er forskellige fra reduktion af eosinofil inflammation.

Glat muskulatur i luftvejene og inhalerede kortikosteroider Glat muskulatur i luftvejene (ASM) er den hyppigst forekommende vævstype i luftvejene. Det spiller en afgørende rolle i patogenesen af ​​astma og tjener som et vigtigt mål for terapi, især med β-adrenerge midler og til en vis grad antimuskarine midler, der modvirker bronkokonstriktion. Imidlertid er ICS også blevet foreslået at have direkte virkning på ASM-celler, der påvirker kontraktilitet gennem reduktion af intracellulær Ca2+ eller nedregulering af membranbundne receptorer såvel som gennem begrænsning af cellulær proliferation og sekretorisk funktion. Den bronkodilaterende virkning af β-adrenerge midler har i dyremodeller vist sig at blive forstærket ved administration af kortikosteroider.

Inhalerede kortikosteroider og Na+, K+ pumpen Både ICS og systemisk administreret prednison har vist sig at øge Na+, K+ pumpeaktiviteten i leukocytter fra patienter med astma og hos både rotter og mennesker øger systemisk administreret kortikosteroid mængden af ​​Na+, K+ pumper i tværstribede muskler med henholdsvis 20-40 % og 30-60 %. Vi har for nylig påvist en lignende effekt med ICS, hvor en terapeutisk relevant daglig dosis på 1600 μg budesonid, administreret i luftvejene ved inhalation, øgede mængden af ​​Na+, K+ pumper i tværstribet muskel med 17 %.

1.1.4 Na+, K+ pumpen og luftvejs glatte muskler Na+, K+ pumpen skaber en indadgående Na+ strøm ved at fjerne Na+ fra cellernes intracellulære lumen. Dette kan drive ekstrudering af Ca2+ fra ASM-cellernes lumen gennem Na+, Ca2+-veksleren, hvilket sænker den intracellulære Ca2+-koncentration. Da Ca2+ spiller en central rolle i glatmuskelkontraktion, kan lavere intracellulære koncentrationer beskytte mod bronkokonstriktion, ligesom det modsatte kan forstærke AHR.

In vitro undersøgelser har vist forstyrrelser i leukocyt Na+, K+ pumpeaktivitet og øget intracellulær Na+ hos patienter med hyperreaktivitet og astma. Ligeledes har in vitro undersøgelser af human bronkial muskel vist øget AHR og koncentrationer af intracellulær Ca2+ såvel som nedsat β-adrenerg induceret afslapning af human bronkial muskel, når Na+, K+ pumper blokeres.

Bronkokonstriktion og luftvejsremodellering er universelle træk ved astma, og især bronkokonstriktion kan til en vis grad relateres til foreslåede forstyrrelser i Na+, K+ pumpeaktivitet og positive effekter af ICS udover at være anti-inflammatorisk mistænkes derfor for at være gavnlige uafhængigt af cellulære mønstre. Den ikke-inflammatoriske effekt kan dog være mere tydelig hos patienter med NEA, da den ikke sløres af den antiinflammatoriske effekt, som ses hos patienter med EA.

Ingen undersøgelser har vurderet effekten af ​​ICS på ASM Na+, K+ pumper hos patienter med astma. I denne undersøgelse ønsker efterforskerne at undersøge forskelle i Na+, K+ pumpeindhold hos raske versus astmatiske patienter, om en reduktion i AHR observeret hos astmatiske patienter behandlet med ICS kan tilskrives en stigning i Na+, K+ pumpeindhold i ASM celler og sammenligne dette hos patienter med NEA versus EA.

Dette resulterer i en undersøgelse i to dele:

I. En sammenligning af niveauet af Na+, K+ pumper i ASM hos patienter med astma vs raske forsøgspersoner.

II. En beskrivelse af sammenhængen mellem ændringer i Na+, K+ pumpeindhold i ASM og ændring i AHR efter ICS hos patienter med astma.

Hypotesestudie del I: Mængden af ​​ASM Na+, K+ pumper er lavere hos voksne patienter med astma sammenlignet med raske forsøgspersoner.

Studie del II: Reduktionen i luftvejshyperresponsivitet hos voksne patienter med astma efter behandling med ICS er relateret til en stigning i indholdet af Na+, K+ pumper i ASM.

Vi antager yderligere, at sammenhængen mellem stigningen i Na+, K+ pumper i ASM og ændringen i AHR efter ICS-behandling er stærkest i NEA versus EA.

Formål Undersøgelse del I: At beskrive forskelle i ASM indhold af Na+, K+ pumper blandt raske forsøgspersoner og patienter med henholdsvis NEA eller EA.

Undersøgelsesdel II: At beskrive sammenhængen mellem stigning i ASM indhold af Na+, K+ pumper og reduktion i luftvejs hyperresponsivitet over for mannitol efter seks ugers daglig inhalation af glukokortikoid hos patienter med astma.

Perspektiver Astma er almindelig og kan være svær at behandle, især den ikke-eosinofile fænotype. Denne undersøgelse har til formål at øge vores forståelse af patogene mekanismer i astma, uden relation til inflammatoriske veje. Dette kan føre til et skift fra det nuværende paradigme af astma som en ren inflammatorisk tilstand, hvilket skaber ny forståelse af rollen af ​​iontransportregulering i patogenesen og behandlingen af ​​astma, hvilket i sidste ende afslører mål for nye behandlinger.