RECONSTRUCT Study - Reconstructing Disease Mechanisms in Astma (RECONSTRUCT)

Syfte och bakgrund

Inhalerade kortikosteroider och astmafenotyper Inhalerad kortikosteroid (ICS) är en hörnsten i behandlingen av astma. ICS verkar lokalt i luftvägarna genom flera vägar för att begränsa inflammation, främst genom reduktion av eosinofil inflammation.

I klinisk praxis har dock en betydande del av vuxna patienter med astma ingen eosinofil inflammation i luftvägarna trots minskad lungfunktion och ökad kontraktilitet hos de glatta musklerna i luftvägarna, dvs luftvägsöverkänslighet (AHR). Denna grupp patienter med icke-eosinofil astma (NEA) representerar upp till 50 % av vuxna astmatiker med ännu högre förekomst bland patienter som remitteras till en specialist.

Effekten av ICS i NEA diskuteras men trots bristen på eosinofil inflammation har ICS visat sig signifikant minska AHR hos patienter med NEA, vilket tyder på mekanistiska vägar som skiljer sig från minskning av eosinofil inflammation.

Glatt muskulatur i luftvägarna och inhalerade kortikosteroider Glatt muskulatur i luftvägarna (ASM) är den vanligaste vävnadstypen i luftvägarna. Det spelar en avgörande roll i patogenesen av astma och fungerar som ett viktigt mål för terapi, särskilt med β-adrenerga medel och i viss mån antimuskarina medel, som motverkar bronkokonstriktion. Men även ICS har föreslagits ha direkt verkan på ASM-celler som påverkar kontraktiliteten genom minskning av intracellulär Ca2+ eller nedreglering av membranbundna receptorer såväl som genom att begränsa cellulär proliferation och sekretorisk funktion. Den bronkdilaterande effekten av β-adrenerga medel har i djurmodeller visat sig förstärkas av administrering av kortikosteroider.

Inhalerade kortikosteroider och Na+, K+-pumpen Både ICS och systemiskt administrerat prednison har visat sig öka Na+, K+-pumpaktiviteten i leukocyter från patienter med astma och hos både råttor och människor ökar systemiskt administrerade kortikosteroider mängden Na+, K+-pumpar i tvärstrimmig muskel med 20-40 % respektive 30-60 %. Vi har nyligen visat en liknande effekt med ICS där en terapeutiskt relevant daglig dos på 1600 μg budesonid, administrerad i luftvägarna genom inhalation, ökade mängden Na+, K+-pumpar i tvärstrimmig muskel med 17 %.

1.1.4 Na+, K+-pumpen och glatt muskulatur i luftvägarna. Na+, K+-pumpen skapar en inåtgående Na+-ström genom att ta bort Na+ från cellernas intracellulära lumen. Detta kan driva extrudering av Ca2+ från ASM-cellernas lumen genom Na+, Ca2+-växlaren, vilket sänker den intracellulära Ca2+-koncentrationen. Eftersom Ca2+ spelar en central roll vid sammandragning av glatt muskulatur, kan lägre intracellulära koncentrationer skydda mot bronkokonstriktion och tvärtom kan förstärka AHR.

In vitro-studier har visat störningar i leukocyt Na+, K+ pumpaktivitet och ökad intracellulär Na+ hos patienter med hyperreaktivitet och astma. Likaså har in vitro-studier av human bronkialmuskel visat ökad AHR och koncentrationer av intracellulär Ca2+ såväl som minskad β-adrenerg inducerad avslappning av human bronkialmuskel när Na+, K+ pumpar blockeras.

Bronkokonstriktion och luftvägsremodellering är universella kännetecken för astma och särskilt bronkokonstriktion kan i viss mån relateras till föreslagna störningar i Na+, K+ pumpaktivitet och positiva effekter av ICS förutom att det är antiinflammatoriskt misstänks därför vara fördelaktigt oberoende av cellmönster. Den icke-inflammatoriska effekten kan dock vara mer påtaglig hos patienter med NEA eftersom den inte suddas ut av den antiinflammatoriska effekten som ses hos patienter med EA.

Inga studier har bedömt effekten av ICS på ASM Na+, K+ pumpar hos patienter med astma. I den aktuella studien vill forskarna studera skillnader i Na+, K+ pumpinnehåll hos friska jämfört med astmatiska patienter, huruvida en minskning av AHR observerad hos astmatiska patienter behandlade med ICS beror på en ökning av Na+, K+ pumpinnehåll i ASM-celler och jämföra detta hos patienter med NEA kontra EA.

Detta resulterar i en studie i två delar:

I. En jämförelse av nivån av Na+, K+-pumpar i ASM hos patienter med astma jämfört med friska försökspersoner.

II. En beskrivning av sambandet mellan förändringar i Na+, K+ pumpinnehåll i ASM och förändring i AHR efter ICS hos patienter med astma.

Hypotesstudie del I: Mängden ASM Na+, K+ pumpar är lägre hos vuxna patienter med astma jämfört med friska försökspersoner.

Studie del II: Minskningen av luftvägsöverkänslighet hos vuxna patienter med astma efter behandling med ICS är relaterad till en ökning av innehållet av Na+, K+ pumpar i ASM.

Vi antar vidare att sambandet mellan ökningen av Na+, K+ pumpar i ASM och förändringen i AHR efter ICS-behandling är starkast i NEA kontra EA.

Syfte Studie del I: Att beskriva skillnader i ASM-innehåll i Na+, K+-pumpar bland friska försökspersoner och patienter med NEA respektive EA.

Studie del II: Att beskriva sambandet mellan ökning av ASM-innehåll i Na+, K+-pumpar och minskning av luftvägsöverkänslighet för mannitol efter sex veckors daglig inhalation av glukokortikoid hos patienter med astma.

Perspektiv Astma är vanligt och kan vara svårt att behandla, särskilt den icke-eosinofila fenotypen. Denna studie syftar till att öka vår förståelse av patogena mekanismer vid astma, utan samband med inflammatoriska vägar. Detta kan leda till en förändring från det nuvarande paradigmet om astma som ett rent inflammatoriskt tillstånd, skapa ny förståelse för rollen av jontransportreglering i patogenesen och behandlingen av astma, vilket i slutändan avslöjar mål för nya behandlingar.