El estudio RECONSTRUCT - Reconstrucción de los mecanismos de la enfermedad en el asma (RECONSTRUCT)

Propósito y antecedentes

Corticosteroides inhalados y fenotipos de asma Los corticosteroides inhalados (ICS) son una piedra angular en el tratamiento del asma. El ICS actúa localmente en las vías respiratorias a través de varias vías para limitar la inflamación, principalmente mediante la reducción de la inflamación eosinofílica.

En la práctica clínica, sin embargo, una parte sustancial de los pacientes adultos con asma no tienen inflamación eosinofílica en las vías respiratorias a pesar de la reducción de la función pulmonar y el aumento de la contractilidad de los músculos lisos de las vías respiratorias, es decir, hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR). Este grupo de pacientes con asma no eosinofílica (AEN) representa hasta el 50 % de los adultos asmáticos con una incidencia aún mayor entre los pacientes derivados a un especialista.

Se debate el efecto de los ICS en NEA, pero a pesar de la falta de inflamación eosinofílica, se ha demostrado que los ICS reducen significativamente la AHR en pacientes con NEA, lo que sugiere vías mecánicas diferentes a la reducción de la inflamación eosinofílica.

Músculo liso de las vías respiratorias y corticosteroides inhalados El músculo liso de las vías respiratorias (ASM) es el tipo de tejido más abundante en las vías respiratorias. Desempeña un papel crucial en la patogénesis del asma y sirve como un objetivo importante para la terapia, especialmente con agentes β-adrenérgicos y, en cierta medida, agentes antimuscarínicos, que contrarrestan la broncoconstricción. Sin embargo, también se ha propuesto que los ICS tienen una acción directa sobre las células ASM que afectan la contractilidad mediante la reducción del Ca2+ intracelular o la regulación negativa de los receptores unidos a la membrana, así como mediante la limitación de la proliferación celular y la función secretora. El efecto broncodilatador de los agentes β-adrenérgicos se ha visto potenciado en modelos animales por la administración de corticosteroides.

Los corticosteroides inhalados y la bomba de Na+, K+ Se ha demostrado que tanto los ICS como la prednisona administrada sistémicamente aumentan la actividad de la bomba de Na+, K+ en los leucocitos de pacientes con asma y tanto en ratas como en humanos. El corticosteroide administrado sistémicamente aumenta la cantidad de bombas de Na+, K+ en el músculo estriado. en un 20-40 % y un 30-60 % respectivamente. Recientemente hemos demostrado un efecto similar con ICS donde una dosis diaria terapéuticamente relevante de 1600 μg de budesonida, administrada en el tracto respiratorio por inhalación, aumentó la cantidad de bombas de Na+, K+ en el músculo estriado en un 17 %.

1.1.4 La bomba de Na+, K+ y el músculo liso de las vías respiratorias La bomba de Na+, K+ crea una corriente de entrada de Na+ al eliminar el Na+ de la luz intracelular de las células. Esto puede impulsar la extrusión de Ca2+ desde la luz de las células ASM a través del intercambiador de Na+, Ca2+, lo que reduce la concentración de Ca2+ intracelular. Dado que el Ca2+ juega un papel central en la contracción del músculo liso, las concentraciones intracelulares más bajas pueden proteger contra la broncoconstricción y, por el contrario, pueden reforzar la AHR.

Los estudios in vitro han demostrado alteraciones en la actividad de la bomba de Na+ y K+ de los leucocitos y un aumento del Na+ intracelular en pacientes con hiperreactividad y asma. Del mismo modo, los estudios in vitro del músculo bronquial humano han demostrado un aumento de la AHR y las concentraciones de Ca2+ intracelular, así como una disminución de la relajación inducida por β-adrenérgicos del músculo bronquial humano cuando se bloquean las bombas de Na+, K+.

La broncoconstricción y la remodelación de las vías respiratorias son características universales del asma y, especialmente, la broncoconstricción puede estar relacionada en cierta medida con las alteraciones propuestas en la actividad de la bomba de Na+, K+ y, por lo tanto, se sospecha que los efectos positivos de los ICS además de ser antiinflamatorios son beneficiosos independientemente de los patrones celulares. Sin embargo, el efecto no inflamatorio podría ser más evidente en pacientes con NEA ya que no se ve borroso por el efecto antiinflamatorio observado en pacientes con EA.

Ningún estudio ha evaluado el efecto de los ICS sobre las bombas ASM Na+, K+ en pacientes con asma. En el presente estudio, los investigadores desean estudiar las diferencias en el contenido de la bomba de Na+, K+ en pacientes sanos versus asmáticos, si una reducción en la AHR observada en pacientes asmáticos tratados con ICS es atribuible a un aumento en el contenido de la bomba de Na+, K+ en células ASM y comparar esto en pacientes con NEA versus EA.

Esto da como resultado un estudio en dos partes:

I. Una comparación del nivel de bombas de Na+, K+ en ASM en pacientes con asma frente a sujetos sanos.

II. Una descripción de la asociación entre los cambios en el contenido de la bomba de Na+, K+ en ASM y el cambio en AHR después de ICS en pacientes con asma.

Estudio de hipótesis parte I: La cantidad de bombas de ASM Na+, K+ es menor en pacientes adultos con asma en comparación con sujetos sanos.

Parte II del estudio: La reducción de la hiperreactividad de las vías respiratorias en pacientes adultos con asma después del tratamiento con ICS está relacionada con un aumento en el contenido de bombas de Na+, K+ en ASM.

Además, planteamos la hipótesis de que la asociación entre el aumento de las bombas de Na+, K+ en ASM y el cambio en AHR después del tratamiento con ICS es más fuerte en NEA versus EA.

Objetivo Estudio parte I: Describir las diferencias en el contenido de ASM de las bombas de Na+, K+ entre sujetos sanos y pacientes con NEA o EA respectivamente.

Parte II del estudio: Describir la correlación entre el aumento del contenido de ASM de las bombas de Na+, K+ y la reducción de la hiperreactividad de las vías respiratorias al manitol después de seis semanas de inhalación diaria de glucocorticoides, en pacientes con asma.

Perspectivas El asma es común y puede ser difícil de tratar, especialmente el fenotipo no eosinofílico. Este estudio tiene como objetivo aumentar nuestra comprensión de los mecanismos patogénicos en el asma, no relacionados con las vías inflamatorias. Esto puede conducir a un cambio del paradigma actual del asma como una condición puramente inflamatoria, creando una nueva comprensión del papel de la regulación del transporte de iones en la patogénesis y el tratamiento del asma, y ​​finalmente revelando objetivos para nuevos tratamientos.