RECONSTRUCT Study - Reconstructing Disease Mechanisms in Astma (RECONSTRUCT)

Formål og bakgrunn

Inhalerte kortikosteroider og astmafenotyper Inhalerte kortikosteroider (ICS) er en hjørnestein i behandlingen av astma. ICS virker lokalt i luftveiene gjennom flere veier for å begrense betennelse, først og fremst gjennom reduksjon av eosinofil betennelse.

I klinisk praksis har imidlertid en betydelig del av voksne pasienter med astma ingen eosinofil betennelse i luftveiene til tross for redusert lungefunksjon og økt kontraktilitet av de glatte musklene i luftveiene, dvs. luftveishyperresponsivitet (AHR). Denne gruppen pasienter med ikke-eosinofil astma (NEA) utgjør opptil 50 % av voksne astmatikere med enda høyere forekomst blant pasienter som henvises til spesialist.

Effekten av ICS i NEA er omdiskutert, men til tross for mangel på eosinofil betennelse, har ICS vist seg å redusere AHR betydelig hos pasienter med NEA, noe som tyder på mekanistiske veier som er forskjellige fra reduksjon i eosinofil betennelse.

Glatt muskulatur i luftveiene og inhalerte kortikosteroider Glatt muskulatur i luftveiene (ASM) er den hyppigst forekommende vevstypen i luftveiene. Det spiller en avgjørende rolle i patogenesen av astma og fungerer som et viktig mål for terapi, spesielt med β-adrenerge midler og til en viss grad antimuskarine midler, som motvirker bronkokonstriksjon. Imidlertid har også ICS blitt foreslått å ha direkte virkning på ASM-celler som påvirker kontraktilitet gjennom reduksjon av intracellulær Ca2+ eller nedregulering av membranbundne reseptorer, så vel som gjennom å begrense cellulær proliferasjon og sekretorisk funksjon. Den bronkodilaterende effekten av β-adrenerge midler har i dyremodeller vist seg å bli forsterket ved administrering av kortikosteroider.

Inhalerte kortikosteroider og Na+, K+-pumpen Både ICS og systemisk administrert prednison har vist seg å øke Na+, K+-pumpeaktiviteten i leukocytter fra pasienter med astma, og hos både rotter og mennesker øker systemisk administrert kortikosteroid mengden av Na+, K+-pumper i tverrstripet muskel med henholdsvis 20-40 % og 30-60 %. Vi har nylig påvist en lignende effekt med ICS der en terapeutisk relevant daglig dose på 1600 μg budesonid, administrert i luftveiene ved inhalasjon, økte mengden Na+, K+ pumper i tverrstripet muskel med 17 %.

1.1.4 Na+, K+-pumpen og glatt muskulatur i luftveiene Na+, K+-pumpen skaper en innadgående Na+-strøm ved å fjerne Na+ fra det intracellulære lumenet til cellene. Dette kan drive ekstrudering av Ca2+ fra lumenet til ASM-cellene gjennom Na+, Ca2+-veksleren og senke den intracellulære Ca2+-konsentrasjonen. Siden Ca2+ spiller en sentral rolle i sammentrekning av glatt muskel, kan lavere intracellulære konsentrasjoner beskytte mot bronkokonstriksjon, og det motsatte kan forsterke AHR.

In vitro studier har vist forstyrrelser i leukocytt Na+, K+ pumpeaktivitet og økt intracellulært Na+ hos pasienter med hyperreaktivitet og astma. Likeledes har in vitro-studier av human bronkialmuskel vist økt AHR og konsentrasjoner av intracellulær Ca2+ samt redusert β-adrenerg indusert avslapning av human bronkial muskel når Na+, K+ pumper blokkeres.

Bronkokonstriksjon og luftveisremodellering er universelle trekk ved astma og spesielt bronkokonstriksjon kan til en viss grad relateres til foreslåtte forstyrrelser i Na+, K+ pumpeaktivitet og positive effekter av ICS i tillegg til å være antiinflammatorisk mistenkes derfor å være gunstig uavhengig av cellulære mønstre. Imidlertid kan den ikke-inflammatoriske effekten være mer tydelig hos pasienter med NEA siden den ikke er uskarp av den antiinflammatoriske effekten sett hos pasienter med EA.

Ingen studier har vurdert effekten av ICS på ASM Na+, K+ pumper hos pasienter med astma. I denne studien ønsker forskerne å studere forskjeller i Na+, K+ pumpeinnhold hos friske versus astmatiske pasienter, om en reduksjon i AHR observert hos astmatiske pasienter behandlet med ICS kan tilskrives en økning i Na+, K+ pumpeinnhold i ASM-celler og sammenligne dette hos pasienter med NEA versus EA.

Dette resulterer i en studie i to deler:

I. En sammenligning av nivået av Na+, K+ pumper i ASM hos pasienter med astma vs friske personer.

II. En beskrivelse av sammenhengen mellom endringer i Na+, K+ pumpeinnhold i ASM og endring i AHR etter ICS hos pasienter med astma.

Hypotesestudie del I: Mengden ASM Na+, K+ pumper er lavere hos voksne pasienter med astma sammenlignet med friske personer.

Studie del II: Reduksjonen i luftveishyperrespons hos voksne pasienter med astma etter behandling med ICS er relatert til en økning i innholdet av Na+, K+ pumper i ASM.

Vi antar videre at sammenhengen mellom økningen i Na+, K+ pumper i ASM og endringen i AHR etter ICS-behandling er sterkest i NEA versus EA.

Mål Studie del I: Å beskrive forskjeller i ASM innhold av Na+, K+ pumper blant friske forsøkspersoner og pasienter med henholdsvis NEA eller EA.

Studie del II: For å beskrive sammenhengen mellom økning i ASM-innhold av Na+, K+-pumper og reduksjon i luftveishyperrespons på mannitol etter seks ukers daglig inhalasjon av glukokortikoid, hos pasienter med astma.

Perspektiver Astma er vanlig og kan være vanskelig å behandle, spesielt den ikke-eosinofile fenotypen. Denne studien tar sikte på å øke vår forståelse av patogene mekanismer ved astma, uten tilknytning til inflammatoriske veier. Dette kan føre til et skifte fra det nåværende paradigmet om astma som en ren inflammatorisk tilstand, og skape ny forståelse av rollen til ionetransportregulering i patogenesen og behandlingen av astma, og til slutt avsløre mål for nye behandlinger.