RECONSTRUCT 研究——重建哮喘的疾病机制 (RECONSTRUCT)
研究概览
详细说明
目的和背景
吸入皮质类固醇和哮喘表型 吸入皮质类固醇 (ICS) 是治疗哮喘的基石。 ICS 通过多种途径在气道中发挥局部作用以限制炎症，主要是通过减少嗜酸性粒细胞炎症。
然而，在临床实践中，尽管肺功能下降和气道平滑肌收缩性增加，即气道高反应性 (AHR)，但很大一部分成年哮喘患者在气道中没有嗜酸性粒细胞炎症。 这组患有非嗜酸性粒细胞性哮喘 (NEA) 的患者占成人哮喘患者的 50%，在转诊给专科医生的患者中发生率更高。
ICS 在 NEA 中的作用存在争议，但尽管没有嗜酸性粒细胞炎症，ICS 已被证明可显着降低 NEA 患者的 AHR，这表明机制途径不同于嗜酸性粒细胞炎症的减少。
气道平滑肌和吸入皮质类固醇 气道平滑肌 (ASM) 是气道中最丰富的组织类型。 它在哮喘的发病机制中起着至关重要的作用，并作为治疗的重要靶标，尤其是使用 β-肾上腺素能药物和某种程度上的抗毒蕈碱药物来对抗支气管收缩。 然而，ICS 也被提议通过减少细胞内 Ca2+ 或下调膜结合受体以及通过限制细胞增殖和分泌功能对影响收缩力的 ASM 细胞产生直接作用。 β-肾上腺素能药物的支气管扩张作用在动物模型中显示可通过给予皮质类固醇来增强。
吸入皮质类固醇和 Na+、K+ 泵 ICS 和全身给药的泼尼松均已显示可增加哮喘患者白细胞中的 Na+、K+ 泵活性，在大鼠和人类中全身给药皮质类固醇可增加横纹肌中 Na+、K+ 泵的数量分别增加 20-40% 和 30-60%。 我们最近证明了与 ICS 类似的效果，其中治疗相关的日剂量 1600 μg 布地奈德通过吸入在呼吸道中给药，使横纹肌中 Na+、K+ 泵的数量增加了 17%。
1.1.4 Na+、K+ 泵和气道平滑肌 Na+、K+ 泵通过从细胞内腔去除 Na+ 产生内向 Na+ 电流。 这可能会推动 Ca2+ 通过 Na+、Ca2+ 交换器从 ASM 细胞的腔中排出，从而降低细胞内 Ca2+ 浓度。 由于 Ca2+ 在平滑肌收缩中起着核心作用，较低的细胞内浓度可能会防止支气管收缩，反之可能会增强 AHR。
体外研究表明，在高反应性和哮喘患者中，白细胞 Na+、K+ 泵活性受到干扰，细胞内 Na+ 增加。 同样，人支气管肌的体外研究表明，当 Na+、K+ 泵受阻时，AHR 和细胞内 Ca2+ 浓度增加，β-肾上腺素能诱导的人支气管肌松弛减少。
支气管收缩和气道重塑是哮喘的普遍特征，尤其是支气管收缩在某种程度上可能与提出的 Na+、K+ 泵活性紊乱有关，因此除了抗炎作用外，ICS 的积极作用被怀疑是有益的，与细胞模式无关。 然而，非炎症作用在 NEA 患者中可能更为明显，因为它并没有被 EA 患者中观察到的抗炎作用所模糊。
尚无研究评估 ICS 对哮喘患者 ASM Na+、K+ 泵的影响。 在本研究中，研究人员希望研究健康患者与哮喘患者 Na+、K+ 泵含量的差异，在接受 ICS 治疗的哮喘患者中观察到的 AHR 降低是否归因于 ASM 细胞中 Na+、K+ 泵含量的增加，并比较这是 NEA 与 EA 患者的对比。
这导致研究分为两部分：
I. 哮喘患者与健康受试者 ASM 中 Na+、K+ 泵水平的比较。
二。 哮喘患者 ICS 后 ASM 中 Na+、K+ 泵含量变化与 AHR 变化之间关联的描述。
假设研究第 I 部分：与健康受试者相比，成年哮喘患者的 ASM Na+、K+ 泵量较低。
研究第二部分：成年哮喘患者经 ICS 治疗后气道高反应性降低与 ASM 中 Na+、K+ 泵含量增加有关。
我们进一步假设 ASM 中 Na+、K+ 泵的增加与 ICS 治疗后 AHR 变化之间的关联在 NEA 与 EA 中最强。
目标研究第 I 部分：描述健康受试者和 NEA 或 EA 患者中 Na+、K+ 泵 ASM 含量的差异。
研究第 II 部分：描述哮喘患者每天吸入糖皮质激素六周后，Na+、K+ 泵 ASM 含量增加与气道对甘露醇高反应性降低之间的相关性。
观点 哮喘很常见并且可能难以治疗，尤其是非嗜酸性粒细胞表型。 本研究旨在增加我们对与炎症通路无关的哮喘致病机制的理解。 这可能会导致目前的哮喘范式发生转变，将其视为一种纯粹的炎症性疾病，从而对离子转运调节在哮喘发病机制和治疗中的作用产生新的理解，最终揭示新治疗的靶点。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
-
-
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Kobenhavn、丹麦、2400
- Lungemedicinsk forskningsenhed, Bispebjerg Hospital
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-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- GINA 定义的哮喘 (www.ginasthma.org) 嗜酸性粒细胞性哮喘：呼出气一氧化氮分数 (FeNO) > 25 ppb（嗜酸性粒细胞性气道炎症标志物） 非嗜酸性粒细胞性哮喘：呼出气一氧化氮分数 (FeNO) < 25 ppb
- FEV1 值≥预期值的 70%
- 对甘露醇的气道高反应性 (PD15 ≤ 315 mg)
- 未接受口服或吸入类固醇治疗（过去 3 个月）
排除标准：
- 吸烟（当前吸烟者或最多 10 包年）
- 竞争性呼吸系统疾病
- 过去 4 周内有下呼吸道感染
- 有显着合并症的病史（ASA>2）
- 怀孕或哺乳
- 对研究药物过敏，包括 Spirocort、Osmohale、咪达唑仑或芬太尼
- 不受控制的高血压
- 过去 6 个月内急性心肌梗死
- 主动脉或脑动脉瘤
- 近期腹部手术
- 未能遵守研究协议
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：哮喘患者
1600 微克布地奈德治疗 6 周
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每天吸入 1600 微克，持续 6 周
其他名称：
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NO_INTERVENTION：健康对照
建立 Na/K 泵基线水平的健康对照。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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气道平滑肌中 Na+、K+ 泵含量的变化导致气道高反应性（甘露醇挑战）的变化。
大体时间：6周
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NA/K ATP 酶含量变化导致 PD15 的变化
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6周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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NEA 与 EA 中气道平滑肌和骨骼肌中 Na+、K+ 泵含量的变化（每克湿重的 ρmol 哇巴因）。
大体时间：6周
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NEA 与 EA 中气道平滑肌和骨骼肌中 Na+、K+ 泵含量的变化（每克湿重的 ρmol 哇巴因）。
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6周
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NEA 与 EA 气道高反应性（PD15 至甘露醇）的变化
大体时间：6周
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NEA 与 EA 气道高反应性（PD15 至甘露醇）的变化
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6周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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气道平滑肌中哮喘控制评分与 Na+、K+ 泵含量的变化。
大体时间：6周
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气道平滑肌中哮喘控制评分与 Na+、K+ 泵含量的变化。
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6周
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肺功能 (FEV1) 与气道平滑肌中 Na+、K+ 泵含量的变化
大体时间：6周
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肺功能 (FEV1) 与气道平滑肌中 Na+、K+ 泵含量的变化
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6周
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NEA 与 EA 中哮喘控制评分的变化
大体时间：6周
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NEA 与 EA 中哮喘控制评分的变化
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6周
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NEA 与 EA 中肺功能 (FEV1) 的变化
大体时间：6周
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NEA 与 EA 中肺功能 (FEV1) 的变化
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6周
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2016-003509-33
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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布地奈德的临床试验
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Lunan Better Pharmaceutical Co., LTD.Wuxi People's Hospital完全的
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Thammasat University完全的慢性阻塞性肺疾病 (COPD) | 慢性阻塞性肺病 | 肺功能 | 小气道疾病 | 三联疗法泰国