De RECONSTRUCT-studie - Reconstructie van ziektemechanismen bij astma (RECONSTRUCT)

Doel en achtergrond

Inhalatiecorticosteroïden en astmafenotypes Inhalatiecorticosteroïden (ICS) vormen een hoeksteen bij de behandeling van astma. ICS werkt lokaal in de luchtwegen via verschillende routes om ontstekingen te beperken, voornamelijk door vermindering van eosinofiele ontsteking.

In de klinische praktijk heeft een substantieel deel van de volwassen patiënten met astma echter geen eosinofiele ontsteking in de luchtwegen, ondanks verminderde longfunctie en verhoogde contractiliteit van de gladde spieren in de luchtwegen, d.w.z. hyperreactiviteit van de luchtwegen (AHR). Deze groep patiënten met niet-eosinofiel astma (NEA) vertegenwoordigt tot 50% van de volwassen astmapatiënten en komt nog vaker voor bij patiënten die naar een specialist zijn verwezen.

Over het effect van ICS bij NEA wordt gedebatteerd, maar ondanks het ontbreken van eosinofiele ontsteking, is aangetoond dat ICS AHR aanzienlijk vermindert bij patiënten met NEA, wat suggereert dat mechanistische routes verschillen van vermindering van eosinofiele ontsteking.

Gladde spieren van de luchtwegen en inhalatiecorticosteroïden Gladde spieren van de luchtwegen (ASM) zijn het meest voorkomende weefseltype in de luchtwegen. Het speelt een cruciale rol in de pathogenese van astma en dient als een belangrijk doelwit voor therapie, vooral met β-adrenerge middelen en tot op zekere hoogte antimuscarinemiddelen, die bronchoconstrictie tegengaan. Er is echter ook voorgesteld dat ICS een directe werking heeft op ASM-cellen die de contractiliteit beïnvloeden door vermindering van intracellulair Ca2+ of neerwaartse regulatie van membraangebonden receptoren en door cellulaire proliferatie en secretoire functie te beperken. In diermodellen is aangetoond dat het bronchusverwijdende effect van β-adrenerge middelen wordt versterkt door toediening van corticosteroïden.

Inhalatiecorticosteroïden en de Na+, K+-pomp Van zowel ICS als systemisch toegediende prednison is aangetoond dat ze de Na+, K+-pompactiviteit verhogen in leukocyten van patiënten met astma en bij zowel ratten als mensen systemisch toegediende corticosteroïden verhogen de hoeveelheid Na+, K+-pompen in dwarsgestreepte spieren met respectievelijk 20-40 % en 30-60 %. We hebben onlangs een soortgelijk effect aangetoond met ICS, waarbij een therapeutisch relevante dagelijkse dosis van 1600 μg budesonide, toegediend in de luchtwegen door inhalatie, de hoeveelheid Na+, K+-pompen in dwarsgestreepte spieren met 17 % deed toenemen.

1.1.4 De Na+, K+ pomp en gladde spieren van de luchtwegen De Na+, K+ pomp creëert een binnenwaartse Na+ stroom door Na+ uit het intracellulaire lumen van cellen te verwijderen. Dit kan de extrusie van Ca2+ uit het lumen van de ASM-cellen door de Na+, Ca2+-wisselaar stimuleren, waardoor de intracellulaire Ca2+-concentratie wordt verlaagd. Aangezien Ca2+ een centrale rol speelt bij de samentrekking van gladde spieren, kunnen lagere intracellulaire concentraties bescherming bieden tegen bronchoconstrictie, maar ook AHR versterken.

In-vitro-onderzoeken hebben stoornissen aangetoond in leukocyten-Na+, K+-pompactiviteit en verhoogd intracellulair Na+ bij patiënten met hyperreactiviteit en astma. Evenzo hebben in-vitro-onderzoeken van menselijke bronchiale spieren verhoogde AHR en concentraties van intracellulair Ca2+ aangetoond, evenals verminderde door β-adrenerge geïnduceerde relaxatie van menselijke bronchiale spieren wanneer Na+, K+-pompen worden geblokkeerd.

Bronchoconstrictie en remodellering van de luchtwegen zijn universele kenmerken van astma en met name bronchoconstrictie kan tot op zekere hoogte verband houden met voorgestelde stoornissen in de Na+-, K+-pompactiviteit en positieve effecten van ICS worden daarom verondersteld gunstig te zijn, behalve dat het ontstekingsremmend is, onafhankelijk van cellulaire patronen. Het niet-inflammatoire effect zou echter duidelijker kunnen zijn bij patiënten met NEA, aangezien het niet wordt vertroebeld door het ontstekingsremmende effect dat wordt waargenomen bij patiënten met EA.

Er zijn geen studies die het effect van ICS op ASM Na+, K+ pompen bij patiënten met astma hebben beoordeeld. In de huidige studie willen de onderzoekers verschillen in Na+, K+-pompinhoud bij gezonde versus astmatische patiënten bestuderen, of een vermindering van AHR waargenomen bij astmatische patiënten die met ICS worden behandeld, toe te schrijven is aan een toename van Na+, K+-pompinhoud in ASM-cellen en vergelijk dit bij patiënten met NEA versus EA.

Dit resulteert in een onderzoek in twee delen:

I. Een vergelijking van het niveau van Na+, K+ pompen bij ASM bij patiënten met astma versus gezonde proefpersonen.

II. Een beschrijving van het verband tussen veranderingen in Na+, K+ pompinhoud in ASM en verandering in AHR na ICS bij patiënten met astma.

Hypothese Studie deel I: De hoeveelheid ASM Na+, K+ pompen is lager bij volwassen patiënten met astma in vergelijking met gezonde proefpersonen.

Studie deel II: De vermindering van hyperreactiviteit van de luchtwegen bij volwassen patiënten met astma na behandeling met ICS is gerelateerd aan een toename van het gehalte aan Na+, K+ pompen in ASM.

We veronderstellen verder dat de associatie tussen de toename van Na+, K+ pompen in ASM en de verandering in AHR na ICS-behandeling het sterkst is in NEA versus EA.

Doel Onderzoek deel I: Beschrijven van verschillen in ASM-gehalte van Na+-, K+-pompen tussen respectievelijk gezonde proefpersonen en patiënten met NEA of EA.

Studie deel II: Beschrijven van de correlatie tussen toename van het ASM-gehalte van Na+-, K+-pompen en vermindering van hyperreactiviteit van de luchtwegen op mannitol na zes weken dagelijkse inhalatie van glucocorticoïd bij patiënten met astma.

Perspectieven Astma komt vaak voor en kan moeilijk te behandelen zijn, vooral het niet-eosinofiele fenotype. Deze studie heeft tot doel ons begrip van pathogene mechanismen bij astma, die geen verband houden met ontstekingsroutes, te vergroten. Dit kan leiden tot een verschuiving van het huidige paradigma van astma als een puur inflammatoire aandoening, waardoor een nieuw begrip ontstaat van de rol van ionentransportregulatie in de pathogenese en behandeling van astma, en uiteindelijk doelen voor nieuwe behandelingen onthult.