L'étude RECONSTRUCT - Reconstruire les mécanismes de la maladie dans l'asthme (RECONSTRUCT)

Objectif et contexte

Corticostéroïdes inhalés et phénotypes de l'asthme Les corticostéroïdes inhalés (CSI) sont une pierre angulaire du traitement de l'asthme. L'ICS agit localement dans les voies respiratoires par plusieurs voies pour limiter l'inflammation, principalement par la réduction de l'inflammation éosinophile.

Dans la pratique clinique, cependant, une partie importante des patients adultes souffrant d'asthme n'ont pas d'inflammation éosinophile dans les voies respiratoires malgré une fonction pulmonaire réduite et une contractilité accrue des muscles lisses des voies respiratoires, c'est-à-dire une hyperréactivité des voies respiratoires (AHR). Ce groupe de patients asthmatiques non éosinophiles (AEN) représente jusqu'à 50 % des asthmatiques adultes avec une fréquence encore plus élevée chez les patients adressés à un spécialiste.

L'effet de l'ICS dans l'AEN est débattu, mais malgré l'absence d'inflammation éosinophile, il a été démontré que l'ICS réduit significativement l'AHR chez les patients atteints d'AEN, suggérant des voies mécanistes différentes de la réduction de l'inflammation éosinophile.

Muscle lisse des voies respiratoires et corticostéroïdes inhalés Le muscle lisse des voies respiratoires (MSA) est le type de tissu le plus abondant dans les voies respiratoires. Il joue un rôle crucial dans la pathogenèse de l'asthme et constitue une cible importante pour la thérapie, en particulier avec des agents β-adrénergiques et, dans une certaine mesure, des agents anti-muscariniques, contrecarrant la bronchoconstriction. Cependant, il a également été proposé que l'ICS ait une action directe sur les cellules ASM affectant la contractilité par la réduction du Ca2+ intracellulaire ou la régulation négative des récepteurs liés à la membrane ainsi que par la limitation de la prolifération cellulaire et de la fonction sécrétoire. L'effet bronchodilatateur des agents β-adrénergiques s'est avéré, dans des modèles animaux, potentialisé par l'administration de corticostéroïdes.

Corticostéroïdes inhalés et pompe Na+, K+ Il a été démontré que les CSI et la prednisone administrée par voie systémique augmentent l'activité de la pompe Na+, K+ dans les leucocytes de patients asthmatiques et, chez les rats et les humains, les corticostéroïdes administrés par voie systémique augmentent la quantité de pompes Na+, K+ dans le muscle strié de 20-40 % et 30-60 % respectivement. Nous avons récemment démontré un effet similaire avec les CSI où une dose quotidienne thérapeutiquement pertinente de 1600 μg de budésonide, administrée dans les voies respiratoires par inhalation, a augmenté de 17 % la quantité de pompes Na+, K+ dans le muscle strié.

1.1.4 La pompe Na+, K+ et le muscle lisse des voies respiratoires La pompe Na+, K+ crée un courant Na+ vers l'intérieur en éliminant le Na+ de la lumière intracellulaire des cellules. Cela peut conduire à l'extrusion de Ca2+ de la lumière des cellules ASM à travers l'échangeur Na+, Ca2+ abaissant la concentration intracellulaire de Ca2+. Étant donné que le Ca2+ joue un rôle central dans la contraction des muscles lisses, des concentrations intracellulaires plus faibles peuvent protéger contre la bronchoconstriction et, au contraire, renforcer l'AHR.

Des études in vitro ont mis en évidence des perturbations de l'activité de la pompe Na+ et K+ des leucocytes et une augmentation du Na+ intracellulaire chez les patients souffrant d'hyperréactivité et d'asthme. De même, des études in vitro sur le muscle bronchique humain ont montré une augmentation de l'AHR et des concentrations de Ca2+ intracellulaire ainsi qu'une diminution de la relaxation induite par les β-adrénergiques du muscle bronchique humain lorsque les pompes Na+, K+ sont bloquées.

La bronchoconstriction et le remodelage des voies respiratoires sont des caractéristiques universelles de l'asthme et, en particulier, la bronchoconstriction peut dans une certaine mesure être liée à des perturbations proposées de l'activité de la pompe Na +, K + et les effets positifs des CSI en plus d'être anti-inflammatoires sont donc suspectés d'être bénéfiques indépendamment des modèles cellulaires. Cependant, l'effet non inflammatoire pourrait être plus évident chez les patients atteints d'AEN car il n'est pas brouillé par l'effet anti-inflammatoire observé chez les patients atteints d'EA.

Aucune étude n'a évalué l'effet des CSI sur les pompes ASM Na+, K+ chez les patients asthmatiques. Dans la présente étude, les chercheurs souhaitent étudier les différences de contenu de la pompe Na+, K+ chez les patients sains par rapport aux patients asthmatiques, si une réduction de l'AHR observée chez les patients asthmatiques traités par ICS est attribuable à une augmentation du contenu de la pompe Na+, K+ dans les cellules ASM et comparer ceci chez les patients avec NEA versus EA.

Il en résulte une étude en deux parties :

I. Une comparaison du niveau des pompes Na +, K + dans l'ASM chez les patients asthmatiques par rapport aux sujets sains.

II. Une description de l'association entre les modifications du contenu de la pompe Na +, K + dans l'ASM et la modification de l'AHR après ICS chez les patients asthmatiques.

Hypothèse Etude partie I : La quantité de pompes ASM Na+, K+ est plus faible chez les patients adultes asthmatiques par rapport aux sujets sains.

Partie II de l'étude : La réduction de l'hyperréactivité bronchique chez les patients adultes asthmatiques après traitement par CSI est liée à une augmentation du contenu des pompes Na+, K+ dans l'ASM.

Nous émettons en outre l'hypothèse que l'association entre l'augmentation des pompes Na +, K + dans l'ASM et le changement de l'AHR après le traitement ICS est la plus forte dans NEA par rapport à EA.

But Étude partie I : Décrire les différences de teneur en ASM des pompes Na+, K+ chez les sujets sains et les patients avec NEA ou EA respectivement.

Partie II de l'étude : Décrire la corrélation entre l'augmentation de la teneur en ASM des pompes Na+, K+ et la réduction de l'hyperréactivité des voies respiratoires au mannitol après six semaines d'inhalation quotidienne de glucocorticoïde, chez des patients asthmatiques.

Perspectives L'asthme est courant et peut être difficile à traiter, en particulier le phénotype non éosinophile. Cette étude vise à accroître notre compréhension des mécanismes pathogéniques de l'asthme, non liés aux voies inflammatoires. Cela peut conduire à un changement du paradigme actuel de l'asthme en tant qu'état purement inflammatoire, créant une nouvelle compréhension du rôle de la régulation du transport des ions dans la pathogenèse et le traitement de l'asthme, révélant finalement des cibles pour de nouveaux traitements.