Badanie RECONSTRUCT — rekonstrukcja mechanizmów chorobowych w astmie (RECONSTRUCT)

Cel i tło

Wziewne kortykosteroidy i fenotypy astmy Wziewny kortykosteroid (ICS) jest kamieniem węgielnym w leczeniu astmy. ICS działa lokalnie w drogach oddechowych kilkoma drogami, ograniczając stan zapalny, głównie poprzez zmniejszenie zapalenia eozynofilowego.

Jednak w praktyce klinicznej znaczna część dorosłych pacjentów z astmą nie ma eozynofilowego zapalenia dróg oddechowych pomimo zmniejszonej czynności płuc i zwiększonej kurczliwości mięśni gładkich dróg oddechowych, czyli nadreaktywności dróg oddechowych (AHR). Ta grupa pacjentów z astmą nieeozynofilową (NEA) stanowi do 50% dorosłych chorych na astmę, z jeszcze większą częstością wśród pacjentów kierowanych do specjalisty.

Wpływ ICS na NEA jest przedmiotem dyskusji, ale pomimo braku eozynofilowego zapalenia wykazano, że ICS znacząco zmniejszają AHR u pacjentów z NEA, co sugeruje, że szlaki mechanistyczne różnią się od redukcji eozynofilowego zapalenia.

Mięśnie gładkie dróg oddechowych i kortykosteroidy wziewne Mięśnie gładkie dróg oddechowych (ASM) to najbardziej rozpowszechniony rodzaj tkanki w drogach oddechowych. Odgrywa kluczową rolę w patogenezie astmy i jest ważnym celem terapii, zwłaszcza lekami β-adrenergicznymi i do pewnego stopnia lekami przeciwmuskarynowymi, przeciwdziałającymi skurczowi oskrzeli. Jednak zaproponowano również, że ICS mają bezpośrednie działanie na komórki ASM, wpływając na kurczliwość poprzez zmniejszenie wewnątrzkomórkowego Ca2+ lub regulację w dół receptorów związanych z błoną, jak również poprzez ograniczenie proliferacji komórkowej i funkcji wydzielniczej. W modelach zwierzęcych wykazano, że działanie rozszerzające oskrzela leków β-adrenergicznych jest nasilone przez podawanie kortykosteroidów.

Wziewne kortykosteroidy i pompa Na+, K+ Wykazano, że zarówno ICS, jak i ogólnoustrojowo podawany prednizon zwiększają aktywność pompy Na+, K+ w leukocytach pacjentów z astmą oraz zarówno u szczurów, jak i ludzi. odpowiednio o 20-40 % i 30-60 %. Niedawno wykazaliśmy podobny efekt z ICS, gdzie terapeutycznie istotna dzienna dawka 1600 μg budezonidu, podawana do dróg oddechowych przez inhalację, zwiększała ilość pomp Na+, K+ w mięśniach poprzecznie prążkowanych o 17%.

1.1.4 Pompa Na+, K+ i mięśnie gładkie dróg oddechowych Pompa Na+, K+ wytwarza skierowany do wewnątrz prąd Na+ poprzez usuwanie Na+ z wewnątrzkomórkowego światła komórek. Może to prowadzić do ekstruzji Ca2+ ze światła komórek ASM przez wymieniacz Na+, Ca2+, obniżając wewnątrzkomórkowe stężenie Ca2+. Ponieważ Ca2+ odgrywa kluczową rolę w skurczu mięśni gładkich, niższe stężenia wewnątrzkomórkowe mogą chronić przed skurczem oskrzeli, jak również mogą wzmacniać AHR.

Badania in vitro wykazały zaburzenia leukocytarnej aktywności Na+, pompy K+ oraz zwiększone wewnątrzkomórkowe Na+ u pacjentów z nadreaktywnością i astmą. Podobnie badania in vitro ludzkich mięśni oskrzeli wykazały zwiększone AHR i stężenia wewnątrzkomórkowego Ca2+, jak również zmniejszone wywołane przez β-adrenergiczne zwiotczenie mięśnia oskrzeli, gdy pompy Na+, K+ są zablokowane.

Skurcz oskrzeli i przebudowa dróg oddechowych są uniwersalnymi cechami astmy, a zwłaszcza skurcz oskrzeli może być w pewnym stopniu związany z proponowanymi zaburzeniami aktywności pompy Na+, K+ i dlatego podejrzewa się, że pozytywne działanie ICS oprócz działania przeciwzapalnego jest korzystne niezależnie od wzorców komórkowych. Jednak efekt niezapalny może być bardziej widoczny u pacjentów z NEA, ponieważ nie jest zamazany przez efekt przeciwzapalny obserwowany u pacjentów z EA.

Żadne badania nie oceniały wpływu ICS na pompy ASM Na+, K+ u pacjentów z astmą. W niniejszym badaniu badacze chcą zbadać różnice w zawartości pompy Na+, K+ u zdrowych pacjentów w porównaniu z chorymi na astmę, czy zmniejszenie AHR obserwowane u pacjentów z astmą leczonych ICS można przypisać zwiększeniu zawartości pompy Na+, K+ w komórkach ASM i porównać to u pacjentów z NEA w porównaniu z EA.

Wynikiem tego jest badanie składające się z dwóch części:

I. Porównanie poziomu pomp Na+, K+ w ASM u chorych na astmę i u osób zdrowych.

II. Opis związku między zmianami zawartości Na+, K+ w pompie w ASM a zmianą AHR po ICS u chorych na astmę.

Hipoteza Badanie część I: Ilość pomp ASM Na+, K+ jest mniejsza u dorosłych chorych na astmę w porównaniu z osobami zdrowymi.

Badanie część II: Zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli u dorosłych chorych na astmę po leczeniu ICS jest związane ze wzrostem zawartości pomp Na+, K+ w ASM.

Stawiamy ponadto hipotezę, że związek między wzrostem pomp Na +, K + w ASM a zmianą AHR po leczeniu ICS jest najsilniejszy w NEA w porównaniu z EA.

Cel Część I: Opisanie różnic w zawartości ASM pomp Na+, K+ pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami odpowiednio z NEA lub EA.

Badanie część II: Opisanie korelacji między wzrostem zawartości ASM w pompach Na+, K+ a zmniejszeniem nadreaktywności oskrzeli na mannitol po 6 tygodniach codziennej inhalacji glikokortykosteroidów u chorych na astmę.

Perspektywy Astma jest powszechna i może być trudna do leczenia, zwłaszcza w przypadku fenotypu nieeozynofilowego. Celem tego badania jest pogłębienie naszej wiedzy na temat mechanizmów patogenetycznych w astmie, niezwiązanych ze szlakami zapalnymi. Może to prowadzić do odejścia od obecnego paradygmatu astmy jako stanu czysto zapalnego, tworząc nowe zrozumienie roli regulacji transportu jonów w patogenezie i leczeniu astmy, ostatecznie ujawniając cele dla nowych metod leczenia.