RECONSTRUCT-tutkimus – Astman sairausmekanismien rekonstruointi (RECONSTRUCT)

Tarkoitus ja tausta

Inhaloitavat kortikosteroidit ja astman fenotyypit Inhaloitava kortikosteroidi (ICS) on kulmakivi astman hoidossa. ICS vaikuttaa paikallisesti hengitysteissä useiden reittien kautta tulehdusta rajoittaen, pääasiassa vähentämällä eosinofiilistä tulehdusta.

Kliinisessä käytännössä merkittävällä osalla astmaa sairastavista aikuispotilaista ei kuitenkaan ole eosinofiilistä tulehdusta hengitysteissä huolimatta heikentyneestä keuhkotoiminnasta ja hengitysteiden sileän lihaksen lisääntyneestä supistumiskyvystä eli hengitysteiden hyperresponsiivisuudesta (AHR). Tämä ei-eosinofiilistä astmaa (NEA) sairastavien potilaiden ryhmä edustaa jopa 50 % aikuisista astmaatikoista, ja tätä esiintyy vielä enemmän erikoislääkärille lähetetyillä potilailla.

ICS:n vaikutuksesta NEA:ssa keskustellaan, mutta huolimatta eosinofiilisen tulehduksen puutteesta, ICS:n on osoitettu vähentävän merkittävästi AHR:ää NEA-potilailla, mikä viittaa mekaanisiin reitteihin, jotka eroavat eosinofiilisen tulehduksen vähenemisestä.

Hengitysteiden sileät lihakset ja hengitetyt kortikosteroidit Hengitysteiden sileä lihas (ASM) on hengitysteiden runsain kudostyyppi. Sillä on ratkaiseva rooli astman patogeneesissä ja se toimii tärkeänä kohteena hoidossa erityisesti β-adrenergisten aineiden ja jossain määrin antimuskariinilääkkeiden kanssa, mikä estää keuhkoputkien supistumista. Kuitenkin myös ICS:llä on ehdotettu olevan suora vaikutus ASM-soluihin vaikuttaen supistumiskykyyn vähentämällä solunsisäistä Ca2+:aa tai säätelemällä kalvoon sitoutuneita reseptoreja sekä rajoittamalla solujen lisääntymistä ja eritystoimintoa. Beeta-adrenergisten aineiden keuhkoputkia laajentavan vaikutuksen on eläinmalleissa osoitettu voimistuvan kortikosteroidien antamisen myötä.

Inhaloitavat kortikosteroidit ja Na+, K+ -pumppu Sekä ICS:n että systeemisesti annetun prednisonin on osoitettu lisäävän Na+, K+ -pumpun aktiivisuutta astmapotilaiden leukosyyteissä ja sekä rotilla että ihmisillä systeemisesti annettu kortikosteroidi lisää Na+, K+ -pumppujen määrää poikkijuovaisessa lihaksessa. 20-40 prosenttia ja 30-60 prosenttia. Olemme äskettäin osoittaneet samanlaisen vaikutuksen ICS:llä, jossa terapeuttisesti relevantti vuorokausiannos 1600 μg budesonidia hengitysteihin hengitettynä lisäsi Na+, K+ -pumppujen määrää poikkijuovaisessa lihaksessa 17 %.

1.1.4 Na+-, K+-pumppu ja hengitysteiden sileä lihas Na+,K+-pumppu luo Na+-virran sisäänpäin poistamalla Na+:a solujen intrasellulaarisesta ontelosta. Tämä voi saada aikaan Ca2+:n ekstruusiota ASM-solujen luumenista Na+, Ca2+-vaihtimen kautta alentaen solunsisäistä Ca2+-pitoisuutta. Koska Ca2+:lla on keskeinen rooli sileän lihaksen supistuksessa, alhaisemmat solunsisäiset pitoisuudet voivat suojata keuhkoputkien supistumista ja päinvastoin vahvistaa AHR:ää.

In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet häiriöitä leukosyyttien Na+:ssa, K+-pumpun aktiivisuudessa ja lisääntyneen intrasellulaarisessa Na+:ssa potilailla, joilla on hyperreaktiivisuus ja astma. Samoin ihmisen keuhkoputkilihasten in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet lisääntyneen AHR:n ja solunsisäisen Ca2+:n pitoisuuksien sekä vähentyneen ihmisen keuhkoputkilihaksen β-adrenergisen indusoiman rentoutumisen, kun Na+-, K+-pumput estetään.

Keuhkoputken supistuminen ja hengitysteiden uusiutuminen ovat astman yleisiä piirteitä, ja erityisesti keuhkoputkien supistumis voi jossain määrin liittyä Na+-, K+-pumpun toimintahäiriöihin, ja ICS:n positiivisten vaikutusten uskotaan olevan sen lisäksi, että ne ovat anti-inflammatorisia. Ei-inflammatorinen vaikutus saattaa kuitenkin olla selvempi NEA-potilailla, koska sitä ei hämärnä EA-potilailla havaittu anti-inflammatorinen vaikutus.

Tutkimuksissa ei ole arvioitu ICS:n vaikutusta ASM Na+, K+ -pumppuihin astmapotilailla. Tässä tutkimuksessa tutkijat haluavat tutkia eroja Na+-, K+-pumppupitoisuuksissa terveillä ja astmapotilailla, johtuuko ICS-hoitoa saaneilla astmapotilailla havaittu AHR:n väheneminen Na+-, K+-pumppupitoisuuden noususta ASM-soluissa ja vertailla tämä potilailla, joilla on NEA vs. EA.

Tämän tuloksena on kaksiosainen tutkimus:

I. Na+-, K+-pumppujen tason vertailu astmapotilaiden ja terveiden koehenkilöiden ASM:ssä.

II. Kuvaus ASM:n Na+-, K+-pumpun pitoisuuden muutosten ja astmapotilaiden ICS:n jälkeisen AHR:n muutoksen välisestä yhteydestä.

Hypoteesi Tutkimusosa I: ASM Na+, K+ -pumppujen määrä on pienempi aikuisilla astmapotilailla verrattuna terveisiin koehenkilöihin.

Tutkimusosa II: Hengitysteiden yliherkkyyden väheneminen astmaa sairastavilla aikuispotilailla ICS-hoidon jälkeen liittyy Na+, K+ -pumppujen pitoisuuden nousuun ASM:ssa.

Lisäksi oletamme, että yhteys Na+-, K+-pumppujen lisääntymisen välillä ASM:ssä ja AHR:n muutoksen välillä ICS-hoidon jälkeen on vahvin NEA:ssa verrattuna EA:han.

Tavoite Tutkimuksen osa I: Kuvaa eroja Na+-, K+-pumppujen ASM-pitoisuuksissa terveiden koehenkilöiden ja NEA- tai EA-potilaiden välillä.

Tutkimusosa II: Kuvaa korrelaatiota Na+-, K+-pumppujen ASM-pitoisuuden lisääntymisen ja hengitysteiden mannitoliyliherkkyyden vähenemisen välillä kuuden viikon päivittäisen glukokortikoidin inhaloinnin jälkeen astmapotilailla.

Näkökulmat Astma on yleinen ja sitä voi olla vaikea hoitaa, erityisesti ei-eosinofiilinen fenotyyppi. Tämän tutkimuksen tavoitteena on lisätä ymmärrystämme astman patogeenisistä mekanismeista, jotka eivät liity tulehdusreitteihin. Tämä voi johtaa siirtymiseen nykyisestä astman paradigmasta puhtaasti tulehduksellisena sairautena, mikä luo uutta ymmärrystä ionien kuljetuksen säätelyn roolista astman patogeneesissä ja hoidossa, mikä lopulta paljastaa uusien hoitojen tavoitteet.