間質細胞投与による急性呼吸窮迫症候群の修復 (REALIST) (REALIST)

ARDS の新規治療法としての MSC の役割。 間葉系幹細胞 (MSC) は、複数の系統、特に骨、軟骨、脂肪細胞に分化する可能性がある単核細胞集団です。 細胞療法は「医療の次の柱」と呼ばれています。 MSC は、ARDS に対する実質的な治療効果を持つ革新的なアプローチを構成します。 MSC は、便利な分離、遺伝的安定性を維持しながらの培養での拡大の容易さ、最小限の免疫原性、同種移植の実現可能性など、いくつかの好ましい生物学的特性を備えています。

MSC は、げっ歯類やマウスの細菌性肺炎の際に炎症を軽減し、細菌のクリアランスを高め、動物やヒトの肺の修復を促進します。 大規模な動物実験でも、これらの有益な効果が再現されています。 骨髄由来 (BM) hMSC は、エンドトキシン損傷ブタにおいて、臓器毒性を生じることなく、急性肺損傷 (ALI) を減少させました。 ARDS 患者におけるプラスチック接着性 MSC の無作為化小規模第 1 相試験が 2 件行われました。 日本では、研究者は MSC またはプラセボに 1:1 で無作為化された ARDS 患者の小さなコホート (n=12) で脂肪由来のプラスチック接着細胞を使用しました。肺胞上皮細胞損傷マーカーSP-Dの血漿レベルの低下に関連しています。 米国では、Matthay は、中等度から重度の ARDS 患者を対象に、プラスチック付着性骨髄由来 MSC の用量漸増研究を使用して、第 1 相 START 試験を完了しました。 START は、この研究で提案されたものと同様の用量の骨髄由来 MSC が安全で忍容性が高いことを示し (n=9)、最高 (10x10^6 細胞/kg) で治療されたグループで肺損傷が減少する傾向がありました。低用量では、1-5x10^6cells/kg.

新しいコロナウイルス病 (COVID-19) に関する現在 (2020 年 3 月 20 日) のデータは、季節性インフルエンザの死亡率が 0.1% 未満であるのに対し、死亡率は ~3.4% であることを示唆しています。 ARDS は COVID-19 の約 20% の症例で発生し、呼吸不全は死亡の主な原因です。 中国の武漢で確認された 150 例の多施設共同研究では、ARDS は、わずか 9% の生存者 (7/82 患者) と比較して、非生存者 81% (55/68 患者) の有意に高い割合で発生しました。 p<0.01。 193 人の確認された COVID-19 症例の別の研究では、ARDS は、生存者、7% (9/137) の患者と比較して、非生存者 93% (50/54 患者) で有意に高い率で観察​​されました。 p<0.0001。

現在の COVID-19 パンデミックの間、MSC は COVID-19 肺炎の 7 人の患者のパイロット研究で投与されました。 他の治療にもかかわらず状態が悪化していると考えられる場合、1 x 10^6 MSC の単回注入が静脈内投与されましたが、7 人の患者のうち 1 人だけが救命救急と人工呼吸器を必要としていました。 4人の患者は、呼吸機能の障害を伴う重症であると説明されました。 患者は 14 日間追跡調査を受け、注入毒性や有害事象は報告されませんでした。

試験デザイン:

第 1 相試験は、中等度から重度の ARDS を有する被験者のコホートが、3+3 設計で Realist Orbcel-C の単回注入の用量を増加させる非盲検用量漸増パイロット試験です。 最初に、3 つの被験者/コホートで 3 つのコホートを計画します。 安全上の懸念がなくなるまでの 3 つのコホートの計画用量は、100 x 10^6 細胞、200 x 10^6 細胞、および 400 x 10^6 細胞です。

完了した第 1 相 REALIST 試験では、4 億個の細胞の注入が 7 日目に用量制限毒性なしで達成され、この試験の介入として DMEC によって承認されました。

第 2 相試験は、COVID-19 またはその他の ARDS の原因による中等度から重度の ARDS 患者を対象に、Realist Orbcel-C の 400x10^6 細胞用量を使用した無作為化、二重盲検、割り当て隠蔽プラセボ対照試験です。

第一目的：

COVID-19 による ARDS 患者における REALIST ORBCEL-C 細胞の単回静脈内注入の安全性を評価すること。

副次的な目的:

中等度から重度の ARDS 患者において、REALIST ORBCEL-C 細胞の単回静脈内注入が以下に及ぼす影響を判断します。

1. 酸素化指数 (OI)、呼吸コンプライアンス、および P/F 比によって測定される、ARDS の重症度を反映する呼吸機能障害の生理学的指数。
2. 逐次臓器不全評価 (SOFA) スコア。
3. 抜管および再挿管
4. 28 日目の無換気日
5. 換気時間
6. ICUと入院期間
7. 28 日および 90 日死亡率

人口：

患者は毎日前向きにスクリーニングされます。 中等度から重度のARDSのすべての患者は、スクリーニングログに入力されます。 可能であれば、第 2 相試験中に、COVID-19 または ARDS の他の原因による中等度から重度の ARDS のすべての患者がスクリーニングログに入力されます。 患者が募集されない場合は、その理由が記録されます。 これらの患者については、完全に匿名化された最小限のデータセットが記録されます (年齢、性別、APACHE II スコア、評価時の最悪の P/F 比、非登録の理由および生命状態)。 APACHE II スコアとバイタル ステータスは、定義された CMP 番号 (または同等の番号) を介して ICNARC データベースへの匿名リンクを使用して収集されます。 これにより、研究集団が患者のコホート全体を代表するものであることを比較して特定できます。 この情報は、偏りのない研究集団を確立し、CONSORT ガイドライン (www.consort-statement.org) に従って研究を報告できるようにするために必要です。

患者の同意:

インフォームド コンセント手順:

この研究は、ヘルシンキ宣言に端を発する倫理原則に従って実施されます。 治験責任医師 (CI) (または被指名人) は、各患者または法定代理人によって、治験への参加に関するインフォームド コンセントが与えられていることを確認する責任があります。 適切な訓練を受けた医師または看護師が同意する場合があります。 インフォームド コンセントを取得する人は、GCP のトレーニングを受け、適切な資格と経験を持ち、委任ログでこの義務を委任されている必要があります。 治験データの収集と治験薬の投与の前に、インフォームド コンセント文書に適切な署名と日付を記入する必要があります。 同意が得られない場合、患者を無作為に試験に参加させることはできません。 状態の無力な性質は、参加者から将来のインフォームドコンセントを得ることができません。 この場合、インフォームド コンセントは個人の法定代理人または専門の法定代理人から求められます。

個人の法定代理人の同意:

インフォームドコンセントは、親戚、パートナー、または親しい友人である可能性がある患者の個人的な法定代理人（LRごと）に求められます。 Per LR は、責任ある臨床医または研究チームのメンバーから治験について知らされ、参加者情報シート (PIS) が添付された Per LR のカバー ステートメントのコピーが提供され、以下について意見を述べるよう求められます。患者がそのような医学研究に参加することに反対するかどうか。 Per LR が、患者が治験に参加することに異議を唱えないと判断した場合、Per LR は Per LR 同意書に署名するよう求められ、同意を得た人が副署します。 原本は治験実施施設ファイルに保管され、コピーは Per LR に渡され、別のコピーは患者の医療記録に置かれます。

新型コロナウイルス感染症のパンデミック中は、感染対策のため面会制限が行われる可能性が高く、臨床現場で PerLR の同意が得られない可能性があります。 PerLR がサイトで利用できない場合、調査担当者は電話で PerLR に連絡し、口頭での合意を求めることができます。 口頭での合意は、PerLR 電話合意書に記録されます。

職業法定代理人の同意:

患者はインフォームド コンセントを与えることができず、Per LR を利用できないため、治験の実施に関係のない医師が専門の法定代理人 (Prof LR) として行動する場合があります。 医師は、担当の臨床医または研究チームのメンバーから試験について通知され、PIS のコピーが渡されます。 医師が患者が治験への参加に適していると判断した場合、その医師は専門の法定代理人の同意書に署名するよう求められます。 原本は治験実施施設のファイルに保管され、コピーは LR 教授に渡され、別のコピーは患者の医療記録に置かれます。

回顧的患者の同意:

患者が治験の詳細を理解する能力を取り戻したら、担当の臨床医または研究チームのメンバーから治験への参加について患者に通知されます。 担当の臨床医または研究チームのメンバーが患者と研究について話し合い、患者には PIS のコピーが渡されて保管されます。 患者は、試験に参加するための同意を求められ、フォームを続行するための同意書に署名するよう求められます。同意書には、同意を得た人が副署します。 原本は治験実施施設ファイルに保管され、コピーは患者に渡され、別のコピーは患者の医療記録に置かれます。 続行の同意が得られなかった場合、法定代理人の同意は引き続き有効です。 患者が同意を拒否した場合、それまでに収集されたデータの使用と治験データのカルテへのアクセスの許可が患者に求められます。

同意の撤回:

患者は、偏見なくいつでも治験を中止または中止することができます (Per LR または Prof LR によって)。

研究からの撤回の要請があった場合、研究者は、以下の可能性から撤回する試験の要素を決定し、これを文書化します。

• 進行中の場合は Orbcel-C の投与
• 入院中の継続的なデータ収集
• 生命状態の確認
• 退院後の進行中のデータ収集 要請が研究のすべての要素からの撤回である場合、撤回時点までに記録された匿名化されたデータのみが研究分析に含まれます。

その時点までに収集されたサンプルを使用するための同意も求められます。

治験薬

治験薬は次のとおりです。

1. 同種ドナー CD362 濃縮ヒト臍帯由来間葉系間質細胞 (REALIST ORBCEL-C) は、100 x 10^6、200 x 10^6、または 400 x のいずれかの固定細胞用量を含む無菌の使い捨て凍結保存細胞懸濁液として提供されますそれぞれ 10mL、20mL、または 40mL 容量の 10^6 細胞を、投与目的で Plasma-Lyte 148 でさらに希釈して総容量 200ml にします。
2. Plasma-Lyte 148 輸液用溶液 (200ml) をプラセボ対照溶液として。

Orbcel-C 細胞の保存、解凍、再構成:

治験ガイドラインでは、保存、解凍、再構成、および細胞製品 Orbcel-C とプラセボの投与に関する詳細な情報が提供されます。

薬品保管:

治験薬は、再構成後できるだけ早く、6時間以内に開始されます。

治験薬終了基準:

治験薬は、次のいずれかが満たされるまで継続されます。

1. 治験薬関連の有害事象
2. 死亡または積極的治療の中止
3. Per LR または Pro LR から患者を研究から撤回する要求
4. 安全上の理由から主治医が決定します。

治験薬コンプライアンス:

治験薬の省略は、コンプライアンスを監視するために CRF に記録されます。

治験薬の説明責任:

治験施設の薬剤師および細胞療法施設のスタッフは、ICU で患者に受領、調製、調剤された治験薬について完全な責任を負います。 記録は保持され、細胞ドナーと IMP レシピエントの間のトレーサビリティが可能になります。 薬物投与は、患者の処方箋カルテに記録されます。

治験薬の返却と破棄:

部分的に使用された治験薬は、治験ガイドラインおよび地域の生物学的廃棄物管理方針に従って、施設で廃棄/破棄する必要があります。

未使用の製品は、サイトの臨床試験薬剤師の監督の下で廃棄/破棄する必要があります。 返却と破棄の記録は保持されます。

データ品質:

NICTU は、CRF の完成とデータ収集を含む治験のプロセスと手順について施設スタッフにトレーニングを提供します。 NICTU 内では、臨床データ管理プロセスは SOP によって管理されており、標準化と、調和に関する国際会議 (ICH GCP) のガイドラインおよび規制要件への準拠が保証されています。 データは、CRF エントリ タイムラインに従って電子データベースに入力されます。 治験中のオンサイトモニタリング訪問では、(i) CRF に入力されたデータの正確性、(ii) プロトコルの順守に加えてソース文書に対する入力、(iii) 治験固有の手順、および (iv) 良好な臨床実践がチェックされます。 （GCP）。 このモニタリングは、試験固有のモニタリング計画に従って実施されます。 データへの変更は記録され、完全に監査可能です。 データ エラーは文書化され、是正措置が実施されます。 データ検証が実装され、臨床試験データベースにプログラムされたデータ検証チェックに基づいて、範囲外または矛盾している可能性のあるデータ、またはプロトコルの逸脱を特定するために、データ入力後に不一致レポートが生成されます。 定期的に収集される臨床データの場合、NHS レコードがソース ドキュメントになり、研究固有の測定値の場合、CRF がソース ドキュメントになります。

データ管理：

PI (または被指名人) はすべてのデータを収集し、これを CRF に記録します。 各参加者には、試験への参加時に一意の参加者研究番号が割り当てられます。この番号とイニシャルは、試験期間中、CRF でその参加者を識別するために使用されます。 データは、試験への参加時から退院まで収集されます。 試験データは CRF に入力され、NICTU SOP および試験固有のデータ管理計画 (DMP) に従って電子的に処理されます。 送信されたデータは、完全性が確認され、安全なバックアップ カスタム データベースに入力されます。 データの安全性と完全性、および GDPR と 2018 年データ保護法への準拠を確保するために、十分な注意が払われます。 データクエリは電子的に提起されます。 指定されたサイト スタッフは、2 週間以内にこれらのクエリに応答し、クエリが確認され、CI/委任されたスタッフ メンバーによって署名された後、CTU に返送する必要があります。 修正された情報は、研究データベースに入力されます。 署名されたデータ クエリ フォームのコピーは、治験責任医師のサイトで CRF と共に保持する必要があります。

参加者が別の病院に転院した場合、PI またはサイト調査チームの指名されたメンバーは、CRF の指示に従って完全なデータ収集を確実にするために、受入先の病院と連絡を取り合います。 これが不可能な場合は、少なくとも一次結果を収集する必要があります。 CRF は、CRF 提出スケジュールに従って CTU に提出されます。 各試験のデータ検閲は、無作為化の 90 日後に行われます。

分析集団 一次分析は、プロトコルの遵守、すなわち分析を扱う意図に関係なく、すべての参加者から得られたすべての結果データに対して実施されます。

一部の登録された被験者は、治験薬で治療されない可能性があります。 したがって、すべて処理された集団分析の二次分析が行われます。

第 1 相試験では、安全性データに対して正式な統計分析は行われません。 一次分析は記述的であり、有害事象に焦点を当てます。 事前に指定された細胞注入関連イベントの数も報告されます。 肺および非肺器官機能の記述的分析も行われます。 フェーズ 1 試験のデータを公開する予定です。

完了した第 1 相 REALIST 試験では、4 億個の細胞の注入が 7 日目に用量制限毒性なしで達成され、この研究の介入用量として DMEC によって承認されました。

第 2 相試験では、第 1 相試験と同様に有害事象が報告されます。 連続的に分布する結果については、グループ間の差異は、独立したサンプルの t 検定と、適切な場合は変数を正規性に変換した共分散分析、またはノンパラメトリックの同等物を使用してテストされます。 カテゴリー変数には、カイ 2 乗検定 (またはフィッシャーの正確検定) が使用されます。 0.05 の p 値は有意と見なされます。

測定された生物学的マーカーの変化と生理学的および臨床的結果との間の相関関係は、ピアソン (またはスピアマン) 相関係数を含む適切なグラフおよび統計的方法によって評価されます。

第 1 相試験の最終分析と報告は、最後の患者の 90 日間のフォローアップ後に計画されています。 第 2 相試験の最終分析と報告は、最後の患者の 90 日間のフォローアップ後に計画されています。 その後、2 年間の追跡データが公開され、重要な長期的結果となります。 詳細な統計分析計画が作成され、分析の前に独立 DMEC によって承認されます。

すべての検出力の計算とデータ分析の方法論は、北アイルランド臨床試験ユニット (NICTU) の試験統計学者によって確認されています。

欠落データ:

この試験では、ベースラインと結果のデータの欠落を最小限に抑えるためにあらゆる努力が払われます。 ベースラインの変数と結果における欠落データのレベルとパターンは、適切な表を作成することによって確立され、欠落データの考えられる原因が調査されます。 この情報は、欠損データのレベルとタイプが、提案された統計手法の分析結果にバイアスを導入する可能性があるかどうか、または治療効果に関連する推定の精度を大幅に低下させる可能性があるかどうかを判断するために使用されます。 必要に応じて、これらの問題は、必要に応じて欠落データに対して複数の代入法またはベイズ法を使用して処理されます。

サンプルサイズ：

第 1 相試験では、最大 18 人の参加者を募集します。 第 2 相 REALIST 試験のサンプルサイズは、COVID-19 が原因の ARDS 患者 60 人と、COVID-19 が原因ではない ARDS の患者 60 人です (ORBCEL-C およびプラセボ群でそれぞれ 30 人)。 COVID-19 による ARDS およびその他の ARDS の原因による ARDS 患者の臨床的な違いにより、COVID-19 による ARDS およびその他の ARDS の原因による ARDS の患者は、別のコホートとして募集されます。 これにより、各コホートからの結果のタイムリーな報告も容易になります。

第 2 相試験の主な焦点は安全性ですが、生理学的結果の違いを検出する力があります。

主要な有効性結果の尺度は、7 日目の ORBCEL-C とプラセボ治療群の間の酸素化指数 (OI) の差です。最近完了した ARDS の臨床試験からのデータに基づいて、平均 (標準偏差; SD) OI ARDS 患者の 7 日目の値は 62(51)cmH2O/kPa です [4]。 1:1 のリクルートメント (ORBCEL-C とプラセボ) を可能にするために、56 人の被験者のサンプルサイズは、2 サンプル t 検定を使用して 39 cmH2O の臨床的に有意な差を検出する 0.05 の両側有意水準で 80% の検出力を持ちます。グループ間のOIの/kPa。 以前の同様の規模の第 2 相試験では、介入によって OI に同程度の変化が見られ、この規模の治療効果が得られることが確認されました [4]。

フォローアップするための撤退や損失はほとんどないと予想されますが、サンプルサイズの計算ではこれを考慮しています. 以前の英国の多施設共同研究では、重症患者の 3% 未満が同意を撤回したか、フォローアップできなかった [4, 65]。 したがって、控えめなドロップアウト率は 5% と推定されており、研究には合計 60 人の患者が必要です (ORBCEL-C 群で 30 人、プラセボ群で 30 人)。