Reparasjon av akutt respiratorisk distress-syndrom ved stromalcelleadministrasjon (REALIST) (REALIST)

MSCs rolle som en ny behandling i ARDS. Mesenkymale stamceller (MSCs) er en mononukleær cellepopulasjon som har potensial til å differensiere seg til flere avstamninger, og spesielt bein-, brusk- og adipocyttceller. Cellebaserte terapier har blitt kalt "medisinens neste søyle". MSC-er utgjør en innovativ tilnærming med betydelig terapeutisk løfte for ARDS. MSC-er har flere gunstige biologiske egenskaper, inkludert praktisk isolasjon, enkel utvidelse i kultur samtidig som den opprettholder genetisk stabilitet, minimal immunogenisitet og gjennomførbarhet for allogen transplantasjon.

MSC-er reduserer betennelse og forbedrer bakteriell clearance under gnager- og murinbakteriell lungebetennelse, og øker reparasjonen av dyre- og menneskelungene. Store dyrestudier har også replikert disse gunstige effektene. Benmargsavledede (BM) hMSCs reduserte akutt lungeskade (ALI), uten å produsere organtoksisitet, hos endotoksinskadde griser. To randomiserte små fase 1-studier av plastadherente MSC-er hos pasienter med ARDS har funnet sted. I Japan brukte etterforskere fettavledede plastadherente celler i en liten kohort (n=12) av pasienter med ARDS randomisert 1:1 til MSC eller placebo: som viser at cellene var trygge og godt tolererte i denne pasientgruppen, og ble assosiert med reduserte plasmanivåer av den alveolære epitelcelleskademarkøren SP-D. I USA har Matthay fullført fase 1 START-studien, ved å bruke en doseeskaleringsstudie av plastadherente benmargsavledede MSCer, hos pasienter med moderat til alvorlig ARDS. START viste at margavledede MSC-er ved tilsvarende doser som de foreslått i denne studien er trygge og godt tolerert, (n=9), med en trend til redusert lungeskade i gruppen behandlet med høyest (10x10^6 celler/kg) sammenlignet med de lavere dosene, 1-5x10^6celler/kg.

Gjeldende (20. mars 2020) data om ny koronavirussykdom (COVID-19) antyder at den forårsaker en dødelighet på ~3,4 %, sammenlignet med <0,1 % med sesonginfluensa. ARDS forekommer i omtrent 20 % tilfeller av COVID-19, og respirasjonssvikt er den viktigste årsaken til dødelighet. I en restropektiv multisenterstudie av 150 bekreftede tilfeller i Wuhan, Kina, forekom ARDS hos en betydelig større andel av ikke-overlevende 81 % (55/68 pasienter) sammenlignet med bare 9 % overlevende (7/82 pasienter); p<0,01. I en annen studie av 193 bekreftede COVID-19-tilfeller ble ARDS observert med en signifikant høyere rate hos ikke-overlevende 93 % (50/54 pasienter) sammenlignet med overlevende, 7 % (9/137) pasienter; p<0,0001.

Under den nåværende COVID-19-pandemien har MSC-er blitt administrert i en pilotstudie av syv pasienter med COVID-19-lungebetennelse. En enkelt infusjon av 1 x 10^6 MSC ble administrert intravenøst ​​når tilstanden deres ble ansett for å forverres til tross for andre behandlinger, men bare 1 av de 7 pasientene trengte kritisk behandling og mekanisk ventilasjon. 4 pasienter ble beskrevet som alvorlige med svekket respirasjonsfunksjon. Pasientene gjennomgikk oppfølging i 14 dager og ingen infusjonstoksisitet eller bivirkninger ble rapportert.

Prøvedesign:

Fase 1-studien er en åpen pilotstudie med doseeskalering der kohorter av forsøkspersoner med moderat til alvorlig ARDS vil motta økende doser av en enkelt infusjon av Realist Orbcel-C i et 3+3-design. Vi planlegger i første omgang 3 kull med 3 fag/kull. Planlagte doser for de 3 kohortene i påvente av fravær av sikkerhetshensyn er 100 x 10^6 celler, 200 x 10^6 celler og 400 x 10^6 celler.

I den fullførte fase 1 REALIST-studien ble infusjon av 400 millioner celler oppnådd uten noen dosebegrensende toksisitet på dag 7 og har blitt godkjent av DMEC som intervensjon for denne studien.

Fase 2-studien er en randomisert, dobbeltblind, allokert skjult placebokontrollert studie som bruker 400x10^6 celledose av Realist Orbcel-C hos pasienter med moderat til alvorlig ARDS på grunn av enten COVID-19 eller andre årsaker til ARDS.

Hovedmål:

For å vurdere sikkerheten til en enkelt intravenøs infusjon av REALIST ORBCEL-C-celler hos pasienter med ARDS på grunn av COVID-19.

Sekundære mål:

Hos pasienter med moderat til alvorlig ARDS for å bestemme effekten av en enkelt intravenøs infusjon av REALIST ORBCEL-C-celler på:

1. Fysiologiske indekser for respirasjonsdysfunksjon som gjenspeiler alvorlighetsgraden av ARDS, målt ved oksygeneringsindeks (OI), respiratorisk etterlevelse og P/F-forhold.
2. Score for sekvensiell organsviktvurdering (SOFA).
3. Ekstubasjon og reintubering
4. Ventilasjonsfrie dager på dag 28
5. Varighet av ventilasjon
6. Lengde på intensivavdelingen og sykehusopphold
7. 28-dagers og 90-dagers dødelighet

Befolkning:

Pasienter vil bli prospektivt screenet daglig. Alle pasienter med moderat til alvorlig ARDS vil bli lagt inn i en screeningslogg. Hvis det er mulig i løpet av fase 2-studien, vil alle pasienter med moderat til alvorlig ARDS på grunn av COVID-19 eller andre årsaker til ARDS føres inn i en screeningslogg. Hvis pasienten ikke rekrutteres, vil årsaken bli registrert. Et fullstendig anonymisert minimalt datasett vil bli registrert på disse pasientene (alder, kjønn, APACHE II-score, dårligste P/F-forhold ved vurderingstidspunktet, årsaker til ikke-innmelding og vital status). APACHE II-poengsum og vitalstatus vil bli samlet inn ved hjelp av anonymisert kobling til ICNARC-databasen gjennom et definert CMP-nummer (eller tilsvarende). Dette vil tillate sammenligning for å identifisere at studiepopulasjonen er representativ for den totale kohorten av pasienter. Denne informasjonen er nødvendig for å etablere en objektiv studiepopulasjon og for å sikre at studien kan rapporteres i tråd med CONSORT-retningslinjene (www.consort-statement.org).

Pasientens samtykke:

Prosedyre for informert samtykke:

Studien vil bli utført i samsvar med de etiske prinsippene som har sitt opphav i Helsinki-erklæringen. Hovedetterforskeren (CI) (eller utpekt) er ansvarlig for å sikre at informert samtykke for deltakelse i prøven gis av hver pasient eller en juridisk representant. En passende utdannet lege eller sykepleier kan ta samtykke. Personen som tar informert samtykke må være GCP-opplært, kvalifisert og erfaren og ha blitt delegert denne plikten i delegasjonsloggen. Passende signaturer og datoer må innhentes på den informerte samtykkedokumentasjonen før innsamling av forsøksdata og administrering av forsøkslegemidlet. Hvis det ikke er gitt samtykke, kan en pasient ikke randomiseres til forsøket. Den invalidiserende karakteren til tilstanden utelukker innhenting av potensielt informert samtykke fra deltakerne. I denne situasjonen vil det bli innhentet informert samtykke fra en personlig juridisk representant eller profesjonell juridisk representant.

Personlig juridisk representants samtykke:

Det vil bli innhentet informert samtykke fra pasientens personlige juridiske representant (Per LR) som kan være pårørende, partner eller nær venn. Per LR vil bli informert om utprøvingen av den ansvarlige klinikeren eller et medlem av forskningsteamet og gis en kopi av den dekkende erklæringen for Per LR med vedlagt deltakerinformasjonsark (PIS) og bedt om å gi en mening om om pasienten vil motsette seg å delta i slik medisinsk forskning. Hvis Per LR bestemmer at pasienten ikke vil ha noen innvendinger mot å delta i utprøvingen, vil Per LR bli bedt om å signere Per LR-samtykkeskjemaet som deretter vil bli kontrasignert av personen som samtykker. Originalen vil bli oppbevart i prøvestedets fil og en kopi gitt til Per LR og en annen kopi plassert i pasientenes journal.

Under COVID-19-pandemien vil det sannsynligvis være besøksbegrensninger på plass på grunn av infeksjonskontrolltiltak, og det er derfor kanskje ikke mulig å innhente samtykke fra PerLR på det kliniske stedet. Hvis PerLR ikke er tilgjengelig på nettstedet, kan forskningen kontakte PerLR på telefon og søke muntlig avtale. Den muntlige avtalen vil bli registrert i PerLR-telefonavtaleskjemaet.

Samtykke fra profesjonell juridisk representant:

Ettersom pasienten ikke er i stand til å gi informert samtykke og ingen Per LR er tilgjengelig, kan en lege som ikke har tilknytning til gjennomføringen av utprøvingen fungere som juridisk representant (Prof LR). Legen vil bli informert om utprøvingen av den ansvarlige klinikeren eller et medlem av forskningsteamet og få en kopi av PIS. Dersom legen bestemmer at pasienten er egnet til å delta i utprøvingen, vil legen bli bedt om å undertegne samtykkeerklæringen. Originalen vil bli oppbevart i prøvestedets fil og en kopi gitt til Prof LR og en annen kopi plassert i pasientenes medisinske journaler.

Retrospektiv pasientsamtykke:

Pasienter vil bli informert om sin deltakelse i utprøvingen av den ansvarlige klinikeren eller et medlem av forskningsteamet når pasienten gjenvinner evnen til å forstå detaljene i studien. Den ansvarlige klinikeren eller et medlem av forskerteamet vil diskutere studien med pasienten, og pasienten vil få en kopi av PIS å beholde. Pasienten vil bli bedt om samtykke til å delta i utprøvingen og signere samtykke for å fortsette skjemaet som deretter vil bli kontrasignert av den som samtykker. Originalen vil bli oppbevart i prøvestedets fil og en kopi gitt til pasienten og en annen kopi plassert i pasientens journal. Der samtykke til å fortsette ikke innhentes, vil samtykke fra den juridiske representanten forbli gyldig. Hvis pasienten nekter samtykke, vil det bli bedt om tillatelse til å bruke data som er samlet inn til det punktet og tilgang til medisinske journaler for prøvedata.

Tilbaketrekking av samtykke:

Pasienter kan trekke seg eller trekkes (av Per LR eller Prof LR) fra forsøket når som helst uten fordommer.

Ved forespørsel om å trekke seg fra studien vil forskeren avgjøre hvilke elementer i studien som skal trekkes fra følgende muligheter og dette vil bli dokumentert:

• Orbcel-C-administrasjon hvis pågående
• Pågående datainnsamling under sykehusinnleggelse
• Bekreftelse av vital status
• Pågående datainnsamling etter utskrivning fra sykehus. Dersom forespørselen går ut på å trekke seg fra alle deler av studien, vil kun anonymiserte data registrert frem til uttakspunktet inkluderes i studieanalysen.

Det vil også bli bedt om samtykke til å bruke prøvene som er samlet inn til det punktet.

Utredningsmedisin

De undersøkelsesmedisinske produktene er:

1. Allogen donor CD362-anriket humane navlestrengsavledede mesenkymale stromaceller (REALIST ORBCEL-C) levert som en steril, kryokonservert engangscellesuspensjon som inneholder en fast celledose på enten 100 x 10^6, 200 x 10^6 eller 400 x 400 10^6 celler i henholdsvis 10 ml, 20 ml eller 40 ml volumer som skal fortynnes ytterligere i Plasma-Lyte 148 til et totalt volum på 200 ml for administreringsformål.
2. Plasma-Lyte 148 infusjonsvæske (200 ml) som placebokontrolloppløsning.

Lagring, tining og rekonstituering av Orbcel-C-celler:

Retningslinjer for utprøving vil gi detaljert informasjon om protokollen for lagring, tining og rekonstituering, og administrering av celleproduktet Orbcel-C og placebo.

Oppbevaring av legemidler:

Studiemedisinen vil bli påbegynt så snart som mulig etter rekonstituering og innen 6 timer.

Kriterier for avslutning av studiemedisin:

Studiemedikamentet vil bli videreført til ett av følgende er oppfylt:

1. Studie medikamentrelatert bivirkning
2. Død eller seponering av aktiv behandling
3. Anmodning fra Per LR eller Pro LR om å trekke pasienten fra studien
4. Beslutning av behandlende kliniker av sikkerhetsgrunner.

Undersøke legemiddeloverholdelse:

Enhver utelatelse av studiemedikamentet vil bli registrert i CRF for å overvåke samsvar.

Studer narkotikaansvar:

Farmasøyten på stedet for kliniske utprøvinger og ansatte på celleterapifasilitetene vil opprettholde fullt ansvar for studiemedikamentet som mottas, tilberedes og dispenseres til pasienter på intensivavdelingen. Det vil bli oppbevart journal slik at det kan spores mellom celledonor og IMP-mottaker. Legemiddeladministrasjon vil bli registrert på pasientens reseptskjema.

Studer retur og ødeleggelse av narkotika:

Ethvert delvis brukt studiemedikament bør kastes/destrueres på stedet i samsvar med retningslinjene for utprøving og lokale retningslinjer for biologisk avfallshåndtering.

Ubrukt produkt skal kastes/destrueres under tilsyn av farmasøyten for kliniske studier på stedet. Registreringer over retur og ødeleggelse vil bli opprettholdt.

Datakvalitet:

NICTU vil gi opplæring til ansatte på stedet om prøveprosesser og prosedyrer, inkludert CRF-fullføring og datainnsamling. Innen NICTU styres den kliniske databehandlingsprosessen av SOP-er for å sikre standardisering og overholdelse av International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (ICH GCP) retningslinjer og regulatoriske krav. Data skal legges inn i den elektroniske databasen i henhold til CRF-tidslinjene. Overvåkingsbesøk på stedet under forsøket vil kontrollere: (i) nøyaktigheten av dataene som er lagt inn i CRF, (ii) oppføringer mot kildedokumenter sammen med overholdelse av protokollen, (iii) prøvespesifikke prosedyrer og (iv) god klinisk praksis (GCP). Denne overvåkingen vil bli utført i henhold til den prøvespesifikke overvåkingsplanen. Endringer i data vil bli registrert og fullt ut kontrollerbare. Datafeil vil bli dokumentert og korrigerende tiltak iverksatt. Datavalidering vil bli implementert og avviksrapporter vil bli generert etter datainntasting for å identifisere data som kan være utenfor rekkevidde eller inkonsistente, eller protokollavvik, basert på datavalideringssjekker programmert inn i databasen for kliniske forsøk. For rutinemessig innsamlede kliniske data vil NHS-posten være kildedokumentet og for studiespesifikke målinger vil CRF være kildedokumentet.

Dataledelse:

PI (eller utpekt) vil samle inn alle data og registrere dette i CRF. Hver deltaker vil bli tildelt et unikt deltakerstudienummer ved inngang til prøven, og dette, og initialer, vil bli brukt til å identifisere ham eller henne på CRF så lenge forsøket varer. Data vil bli samlet inn fra tidspunktet for prøveinnreise til sykehusutskrivning. Prøvedata vil bli lagt inn på en CRF og behandlet elektronisk i henhold til NICTU SOPs og den studiespesifikke Data Management Plan (DMP). Innsendte data vil bli gjennomgått for fullstendighet og lagt inn i en sikker, sikkerhetskopiert tilpasset database. Tilbørlig forsiktighet vil bli tatt for å sikre datasikkerhet og integritet, og samsvar med GDPR og Data Protection Act 2018. Dataforespørsler vil bli reist elektronisk. Det utpekte stedets personale vil bli bedt om å svare på disse forespørslene innen 2 uker og sende dem tilbake til CTU etter at forespørslene har blitt gjennomgått og signert av CI/delegert medarbeider. Eventuell endret informasjon vil da bli lagt inn i studiedatabasen. En kopi av det signerte dataspørringsskjemaet bør oppbevares hos CRF på etterforskerstedet.

Hvis deltakeren overføres til et annet sykehus, vil PI eller utpekt medlem av stedsstudieteamet ha kontakt med det mottakende sykehuset for å sikre fullstendig datafangst i henhold til CRF-instruksjonen. Dersom dette ikke er mulig, skal primærresultatet som et minimum samles inn. CRF-er skal sendes til CTU i henhold til CRF-innleveringsplanen. Datasensur for hvert forsøk vil finne sted 90 dager etter randomisering.

Analysepopulasjon Den primære analysen vil bli utført på alle utfallsdata innhentet fra alle deltakere uavhengig av protokolloverholdelse, dvs. intensjon om å behandle analyse.

Det er mulig at enkelte registrerte personer ikke blir behandlet med studiemedisin. Det vil derfor bli foretatt en sekundær analyse av totalbehandlet populasjonsanalyse.

For fase 1-studien vil det ikke bli utført noen formell statistisk analyse av sikkerhetsdata. Primæranalysen vil være beskrivende og vil fokusere på uønskede hendelser. Antall forhåndsspesifiserte hendelser knyttet til celleinfusjon vil også bli rapportert. Beskrivende analyse av lunge- og ikke-lungeorganfunksjoner vil også bli foretatt. Vi planlegger å publisere dataene fra fase 1-studien.

I den fullførte fase 1 REALIST-studien ble infusjon av 400 millioner celler oppnådd uten noen dosebegrensende toksisitet på dag 7 og har blitt godkjent av DMEC som intervensjonsdose for denne studien.

For fase 2-studien vil bivirkninger rapporteres som for fase 1-studien. For kontinuerlig distribuerte utfall vil forskjeller mellom grupper bli testet ved hjelp av uavhengige samples t-tester og analyse av kovarians med transformasjoner av variabler til normalitet hvis det er hensiktsmessig, eller ikke-parametriske ekvivalenter. Chi-kvadrat-tester (eller Fishers Exact-tester) vil bli brukt for kategoriske variabler. En p-verdi på 0,05 vil anses som signifikant.

Korrelasjoner mellom endringer i de målte biologiske markørene og fysiologiske og kliniske utfall vil bli vurdert ved hjelp av passende grafiske og statistiske metoder inkludert Pearsons (eller Spearmans) korrelasjonskoeffisient.

En endelig analyse og rapport av fase 1-studien er planlagt etter den siste pasientens 90 dagers oppfølging. En endelig analyse og rapport av fase 2-studien er planlagt etter siste pasients 90 dagers oppfølging. 2 års oppfølgingsdata vil bli publisert deretter og vil være et viktig langsiktig resultat. En detaljert statistisk analyseplan vil bli skrevet og godkjent av det uavhengige DMEC før enhver analyse.

Alle kraftberegninger og metodikk for dataanalyse er bekreftet av prøvestatistikeren fra Northern Ireland Clinical Trials Unit (NICTU).

Manglende data:

Alle anstrengelser vil bli gjort for å minimere manglende baseline- og resultatdata i denne utprøvingen. Nivået og mønsteret til de manglende dataene i grunnlinjevariablene og -resultatene vil bli etablert ved å lage passende tabeller, og de sannsynlige årsakene til eventuelle manglende data vil bli undersøkt. Denne informasjonen vil bli brukt til å bestemme om nivået og typen av manglende data har potensial til å introdusere skjevheter i analyseresultatene for de foreslåtte statistiske metodene, eller vesentlig redusere presisjonen av estimater knyttet til behandlingseffekter. Hvis det er nødvendig, vil disse problemene bli håndtert ved bruk av multiple imputering eller Bayesianske metoder for manglende data etter behov.

Eksempelstørrelse:

Fase 1-forsøket vil rekruttere opptil 18 deltakere. Utvalgsstørrelsen for fase 2 REALIST-studien er 60 pasienter med ARDS på grunn av COVID-19 og 60 pasienter med ARDS som ikke skyldes COVID-19 (30 i hver av ORBCEL-C- og placebogruppene). På grunn av de kliniske forskjellene i pasienter med ARDS på grunn av COVID-19 og andre årsaker til ARDS, vil pasienter med ARDS på grunn av COVID-19 og andre årsaker til ARDS rekrutteres som separate kohorter. Dette vil også lette rettidig rapportering av resultatene fra hver kohort.

Selv om hovedfokuset i fase 2-studien er sikkerhet, er det imidlertid kraft til å oppdage en forskjell i fysiologiske utfall.

Det primære effektmålet vil være forskjellen i oksygeneringsindeks (OI) mellom gruppene behandlet med ORBCEL-C og placebo på dag 7. Basert på våre data fra en nylig avsluttet klinisk studie i ARDS, er gjennomsnittlig (standardavvik; SD) OI på dag 7 hos pasienter med ARDS er 62(51)cmH2O/kPa [4]. For å tillate 1:1 rekruttering (ORBCEL-C vs placebo) vil en prøvestørrelse på 56 forsøkspersoner ha 80 % kraft ved et to-halet signifikansnivå på 0,05 ved å bruke en to-prøve t-test for å oppdage en klinisk signifikant forskjell på 39 cmH2O /kPa i OI mellom grupper. I en tidligere fase 2-studie av tilsvarende størrelse har vi funnet at en intervensjon kan demonstrere en endring i OI av tilsvarende størrelse, noe som bekrefter at en behandlingseffekt av denne størrelsen kan oppnås [4].

Selv om vi forventer få uttak eller tap for oppfølging, har vi tatt høyde for dette i prøvestørrelsesberegningen. I tidligere britiske multisenterstudier på kritisk syke trakk <3 % samtykke eller gikk tapt for oppfølging [4, 65]. Derfor er en konservativ frafallsrate på 5 % estimert og studien vil kreve totalt 60 pasienter (30 pasienter i ORBCEL-C og 30 i placebogruppen).