간질 세포 투여에 의한 급성 호흡 곤란 증후군의 복구(REALIST) (REALIST)

ARDS에서 새로운 치료법으로서 MSC의 역할. 중간엽 줄기 세포(MSC)는 여러 계통, 특히 뼈, 연골 및 지방 세포로 분화할 가능성이 있는 단핵 세포 집단입니다. 세포 기반 치료법은 "의학의 차세대 기둥"으로 불려 왔습니다. MSC는 ARDS에 대한 실질적인 치료 약속을 가진 혁신적인 접근법을 구성합니다. MSC는 편리한 분리, 유전적 안정성을 유지하면서 배양 확장의 용이성, 최소 면역원성 및 동종 이식 가능성을 포함하여 몇 가지 유리한 생물학적 특성을 가지고 있습니다.

MSC는 설치류 및 쥐의 세균성 폐렴 동안 염증을 줄이고 세균 제거를 강화하며 동물 및 인간 폐의 복구를 강화합니다. 대형 동물 연구에서도 이러한 유익한 효과가 재현되었습니다. 골수 유래(BM) hMSC는 내독소 손상 돼지에서 장기 독성을 일으키지 않으면서 급성 폐 손상(ALI)을 감소시켰습니다. ARDS 환자의 플라스틱 부착 중간엽 줄기세포에 대한 2개의 무작위 소규모 1상 연구가 진행되었습니다. 일본에서 연구자들은 ARDS 환자의 작은 코호트(n=12)에서 지방 유래 플라스틱 부착 세포를 사용하여 중간엽 줄기세포 또는 위약에 1:1로 무작위 배정했습니다. 폐포 상피 세포 손상 마커 SP-D의 혈장 수준 감소와 관련이 있습니다. 미국에서 Matthay는 중등도에서 중증 ARDS 환자를 대상으로 플라스틱 부착성 골수 유래 중간엽 줄기세포의 용량 증량 연구를 사용하여 1상 START 시험을 완료했습니다. START는 본 연구에서 제안된 것과 유사한 용량의 골수 유래 중간엽 줄기세포가 안전하고 내약성이 우수하며(n=9), 최고 농도(10x10^6cells/kg)로 처리된 그룹에서 폐 손상이 감소하는 경향이 있음을 보여주었습니다. 낮은 복용량, 1-5x10^6cells/kg.

신종 코로나바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 현재(2020년 3월 20일) 데이터에 따르면 계절성 인플루엔자의 사망률은 0.1% 미만인 반면 사망률은 ~3.4%입니다. ARDS는 COVID-19의 약 20% 사례에서 발생하며 호흡 부전은 주요 사망 원인입니다. 중국 우한에서 확인된 150건의 restroective 다기관 연구에서 ARDS는 비생존자의 81%(55/68 환자)에서 발생했으며 생존자의 9%(환자 7/82)에 비해 훨씬 더 많았습니다. p<0.01. 193건의 확인된 COVID-19 사례에 대한 또 다른 연구에서 ARDS는 생존자에 비해 비생존자 93%(환자 50/54명), 환자 7%(9/137)에서 상당히 높은 비율로 관찰되었습니다. p<0.0001.

현재 COVID-19 대유행 기간 동안 MSC는 COVID-19 폐렴 환자 7명을 대상으로 한 파일럿 연구에서 투여되었습니다. 다른 치료에도 불구하고 상태가 악화되는 것으로 간주될 때 1 x 10^6 중간엽 줄기세포를 1회 정맥 주사했지만, 7명의 환자 중 1명만이 중환자 치료와 기계적 환기가 필요했습니다. 4명의 환자는 호흡 기능이 저하된 중증 환자로 기술되었습니다. 환자들은 14일 동안 추적 관찰을 받았고 주입 독성이나 부작용은 보고되지 않았습니다.

시험 디자인:

1상 시험은 중등도에서 중증 ARDS 환자 집단이 3+3 디자인으로 Realist Orbcel-C의 단일 주입 용량을 증가시키는 오픈 라벨 용량 증량 파일럿 연구입니다. 우리는 처음에 3개의 주제/코호트로 3개의 코호트를 계획합니다. 안전성 문제가 없을 때까지 3개 코호트에 대해 계획된 선량은 100 x 10^6 세포, 200 x 10^6 세포 및 400 x 10^6 세포입니다.

완료된 1상 REALIST 시험에서 7일째 용량 제한 독성 없이 4억 개의 세포 주입이 달성되었으며 이 연구의 개입으로 DMEC의 승인을 받았습니다.

2상 시험은 COVID-19 또는 ARDS의 다른 원인으로 인한 중등도에서 중증 ARDS 환자를 대상으로 400x10^6 세포 용량의 Realist Orbcel-C를 사용하는 무작위, 이중 맹검, 할당 은닉 위약 대조 연구입니다.

기본 목표:

COVID-19로 인한 ARDS 환자에서 REALIST ORBCEL-C 세포의 단일 정맥 주입의 안전성을 평가합니다.

보조 목표:

REALIST ORBCEL-C 세포의 단일 정맥 주입이 다음에 미치는 영향을 확인하기 위해 중등도에서 중증의 ARDS 환자에서:

1. 산소화 지수(OI), 호흡 순응도 및 P/F 비율로 측정한 ARDS의 중증도를 반영하는 호흡 기능 장애의 생리학적 지표.
2. 순차적 장기 부전 평가(SOFA) 점수.
3. 발관 및 재삽관
4. 28일째 환기가 없는 날
5. 환기 기간
6. ICU 및 입원 기간
7. 28일 및 90일 사망

인구:

환자는 매일 전향적으로 선별 검사를 받게 됩니다. 중등도에서 중증의 ARDS가 있는 모든 환자는 스크리닝 로그에 입력됩니다. 2상 시험 동안 가능한 경우 COVID-19 또는 ARDS의 다른 원인으로 인해 중등도에서 중증의 ARDS가 있는 모든 환자는 스크리닝 로그에 입력됩니다. 환자가 모집되지 않은 경우 그 이유가 기록됩니다. 완전히 익명화된 최소 데이터 세트가 이러한 환자에 대해 기록됩니다(연령, 성별, APACHE II 점수, 평가 시 최악의 P/F 비율, 비등록 이유 및 활력 상태). APACHE II 점수 및 활력 상태는 정의된 CMP 번호(또는 이에 상응하는 번호)를 통해 ICNARC 데이터베이스에 대한 익명 연결을 사용하여 수집됩니다. 이를 통해 연구 모집단이 전체 환자 코호트를 대표하는지 확인할 수 있습니다. 이 정보는 편향되지 않은 연구 모집단을 설정하고 연구가 CONSORT 지침(www.consort-statement.org)에 따라 보고될 수 있도록 하기 위해 필요합니다.

환자 동의:

정보에 입각한 동의 절차:

이 연구는 헬싱키 선언에 기원을 둔 윤리적 원칙에 따라 수행될 것입니다. 수석 시험자(CI)(또는 피지명자)는 각 환자 또는 법적 대리인이 임상시험 참여에 대한 사전 동의를 받도록 할 책임이 있습니다. 적절한 훈련을 받은 의사나 간호사가 동의할 수 있습니다. 정보에 입각한 동의를 받는 사람은 GCP 교육을 받고 적절한 자격과 경험이 있어야 하며 위임 로그에 이 의무를 위임받아야 합니다. 시험 데이터 수집 및 시험 약물 투여 전에 사전 동의 문서에 적절한 서명과 날짜를 확보해야 합니다. 동의하지 않으면 환자를 시험에 무작위로 배정할 수 없습니다. 조건의 무력화 특성으로 인해 참가자로부터 사전 정보에 입각한 동의를 얻는 것이 불가능합니다. 이 상황에서 개인 법률 대리인 또는 전문 법률 대리인으로부터 정보에 입각한 동의를 구해야 합니다.

개인 법정대리인 동의:

정보에 입각한 동의는 친척, 파트너 또는 친한 친구일 수 있는 환자의 개인 법적 대리인(LR에 따라)으로부터 구해야 합니다. Per LR은 담당 임상의 또는 연구팀 구성원으로부터 임상시험에 대한 정보를 받고 첨부된 PIS(참가자 정보 시트)와 함께 Per LR에 대한 커버링 진술서 사본을 제공받고 다음과 같은 의견을 제시하도록 요청받을 것입니다. 환자가 그러한 의학 연구에 참여하는 것을 반대할지 여부. Per LR이 환자가 시험 참여에 반대하지 않는다고 결정하는 경우 Per LR은 Per LR 동의서에 서명하도록 요청받게 되며 동의를 받는 사람이 부서할 것입니다. 원본은 시험 사이트 파일에 보관되고 사본은 Per LR에 제공되고 다른 사본은 환자의 의료 기록에 보관됩니다.

COVID-19 팬데믹 기간 동안 감염 관리 조치로 인해 방문 제한이 있을 가능성이 있으므로 임상 현장에서 PerLR의 동의를 얻지 못할 수 있습니다. 현장에서 PerLR을 사용할 수 없는 경우 연구에서 전화로 PerLR에 연락하여 구두 동의를 구할 수 있습니다. 구두 계약은 PerLR 전화 계약 양식에 기록됩니다.

전문법정대리인동의:

환자가 정보에 입각한 동의를 할 수 없고 Per LR이 없기 때문에 임상시험 수행과 관련이 없는 의사가 전문 법률 대리인(Prof LR) 역할을 할 수 있습니다. 담당 임상의 또는 연구팀 구성원이 의사에게 시험에 대해 알리고 PIS 사본을 제공합니다. 의사가 환자가 임상시험 참여에 적합하다고 판단하는 경우 의사는 전문 법정 대리인 동의서에 서명해야 합니다. 원본은 시험 사이트 파일에 보관되고 사본은 LR 교수에게 제공되며 다른 사본은 환자의 의료 기록에 보관됩니다.

소급 환자 동의:

환자가 시험의 세부 사항을 이해할 수 있는 능력을 회복하면 담당 임상의 또는 연구팀 구성원이 시험 참여에 대해 환자에게 알립니다. 담당 임상의 또는 연구팀 구성원은 환자와 연구에 대해 논의하고 환자는 보관할 PIS 사본을 받게 됩니다. 환자는 시험 참여에 대한 동의를 요청하고 동의서를 받는 사람이 부서할 계속 동의서 양식에 서명해야 합니다. 원본은 시험 사이트 파일에 보관되고 사본은 환자에게 제공되며 다른 사본은 환자의 의료 기록에 보관됩니다. 계속에 대한 동의를 얻지 못한 경우에는 법정대리인의 동의가 유효합니다. 환자가 동의를 거부하는 경우, 해당 시점까지 수집된 데이터의 사용 및 임상시험 데이터에 대한 의료기록 열람에 대한 허가를 환자에게 요청합니다.

동의 철회:

환자는 편견 없이 언제든지 임상시험을 철회하거나 철회할 수 있습니다(Per LR 또는 Prof LR에 의해).

연구 철회 요청이 있는 경우, 연구원은 다음 가능성에서 철회할 임상시험 요소를 결정하고 이를 문서화합니다.

• 진행 중인 경우 Orbcel-C 관리
• 입원 중 지속적인 데이터 수집
• 활력상태 확인
• 퇴원 후 지속적인 데이터 수집 연구의 모든 요소에서 철회 요청이 있는 경우 철회 시점까지 기록된 익명 데이터만 연구 분석에 포함됩니다.

또한 해당 시점까지 수집된 샘플을 사용하기 위한 동의가 요청됩니다.

연구 의약품

연구 의약품은 다음과 같습니다.

1. 100 x 10^6, 200 x 10^6 또는 400 x 100 x 10^6 또는 400 x 100 x 10^6의 고정 세포 용량을 포함하는 멸균된 일회용 냉동 보존 세포 현탁액으로 공급되는 동종 기증자 CD362 농축 인간 제대 유래 중간엽 간질 세포(REALIST ORBCEL-C) 10mL, 20mL 또는 40mL 부피의 10^6 세포는 투여 목적으로 Plasma-Lyte 148에서 총 부피 200ml로 추가 희석됩니다.
2. Plasma-Lyte 148 Solution for Infusion(200ml)을 위약 대조 용액으로 사용합니다.

Orbcel-C 세포의 보관, 해동 및 재구성:

시험 가이드라인은 세포 제품 Orbcel-C 및 위약의 보관, 해동 및 재구성, 관리를 위한 프로토콜에 관한 자세한 정보를 제공할 것입니다.

약물 보관:

연구 약물은 재구성 후 가능한 한 빨리 그리고 6시간 이내에 시작될 것입니다.

연구 약물 종료 기준:

연구 약물은 다음 중 하나가 충족될 때까지 계속됩니다.

1. 연구 약물 관련 부작용
2. 활성 치료의 사망 또는 중단
3. 연구에서 환자를 철회하기 위해 Per LR 또는 Pro LR의 요청
4. 안전상의 이유로 주치의의 결정.

약물 순응도 연구:

연구 약물의 모든 누락은 준수를 모니터링하기 위해 CRF에 기록됩니다.

연구 약물 책임:

현장 임상 시험 약사 및 세포 치료 시설 직원은 ICU에서 환자에게 수령, 준비 및 분배된 연구 약물에 대해 전적인 책임을 집니다. 세포 기증자와 IMP 수용자 간의 추적이 가능하도록 기록이 유지됩니다. 약물 투여는 환자의 처방 차트에 기록됩니다.

연구 약물 회수 및 파괴:

부분적으로 사용된 모든 연구 약물은 시험 지침 및 현지 생물학적 폐기물 관리 정책에 따라 현장에서 폐기/파기되어야 합니다.

미사용 제품은 현장 임상 시험 약사의 감독하에 폐기/파기되어야 합니다. 반환 및 파기 기록은 유지됩니다.

데이터 품질:

NICTU는 CRF 완료 및 데이터 수집을 포함한 시험 프로세스 및 절차에 대해 현장 직원에게 교육을 제공할 것입니다. NICTU 내에서 임상 데이터 관리 프로세스는 ICH GCP(International Conference on Harmonization Good Clinical Practice) 지침 및 규제 요구 사항에 대한 표준화 및 준수를 보장하기 위해 SOP에 의해 관리됩니다. 데이터는 CRF 입력 일정에 따라 전자 데이터베이스에 입력됩니다. 시험 중 현장 모니터링 방문은 다음을 확인합니다. (i) CRF에 입력된 데이터의 정확성, (ii) 프로토콜 준수와 함께 소스 문서에 대한 항목, (iii) 시험 특정 절차 및 (iv) Good Clinical Practice (GCP). 이 모니터링은 시험 특정 모니터링 계획에 따라 수행됩니다. 데이터 변경 사항은 기록되고 완전히 감사할 수 있습니다. 데이터 오류는 문서화되고 시정 조치가 구현됩니다. 임상 시험 데이터베이스에 프로그래밍된 데이터 유효성 검사를 기반으로 범위를 벗어나거나 일관성이 없거나 프로토콜 편차가 있을 수 있는 데이터를 식별하기 위해 데이터 입력 후 데이터 유효성 검사가 구현되고 불일치 보고서가 생성됩니다. 일상적으로 수집되는 임상 데이터의 경우 NHS 기록이 원본 문서가 되고 연구 특정 측정의 경우 CRF가 원본 문서가 됩니다.

데이터 관리:

PI(또는 지정인)는 모든 데이터를 수집하고 이를 CRF에 기록합니다. 각 참가자는 시험 참가 시 고유한 참가자 연구 번호를 할당받게 되며, 이 번호와 이니셜은 시험 기간 동안 CRF에서 참가자를 식별하는 데 사용됩니다. 임상시험 접수 시점부터 퇴원 시까지 데이터를 수집합니다. 시험 데이터는 CRF에 입력되고 NICTU SOP 및 연구 특정 데이터 관리 계획(DMP)에 따라 전자적으로 처리됩니다. 제출된 데이터는 완전성을 위해 검토되고 안전한 백업 사용자 지정 데이터베이스에 입력됩니다. 데이터 안전 및 무결성, GDPR 및 데이터 보호법 2018 준수를 보장하기 위해 적절한 주의를 기울일 것입니다. 데이터 쿼리는 전자적으로 제기됩니다. 지정된 현장 직원은 2주 이내에 이러한 질의에 응답해야 하며 CI/위임 직원이 질의를 검토하고 서명한 후 CTU로 다시 보내야 합니다. 수정된 정보는 연구 데이터베이스에 입력됩니다. 서명된 데이터 쿼리 양식의 사본은 조사 사이트에서 CRF와 함께 보관해야 합니다.

참가자가 다른 병원으로 이송되는 경우 PI 또는 현장 연구 팀의 지정된 구성원은 수신 병원과 연락하여 CRF 지침에 따라 완전한 데이터 캡처를 보장합니다. 이것이 가능하지 않은 경우 기본 결과는 최소한으로 수집해야 합니다. CRF는 CRF 제출 일정에 따라 CTU에 제출해야 합니다. 각 시험에 대한 데이터 검열은 무작위 배정 후 90일에 발생합니다.

분석 모집단 1차 분석은 프로토콜 준수, 즉 분석 치료 의도에 관계없이 모든 참가자로부터 얻은 모든 결과 데이터에 대해 수행됩니다.

일부 등록 대상자는 연구 약물로 치료되지 않을 수 있습니다. 따라서 전체 처리된 집단 분석의 2차 분석이 수행될 것입니다.

1상 시험의 경우 안전성 데이터에 대한 공식적인 통계 분석은 수행되지 않습니다. 1차 분석은 설명적이며 부작용에 초점을 맞출 것입니다. 미리 지정된 세포 주입 관련 이벤트의 수도 보고됩니다. 폐 및 비폐 장기 기능에 대한 기술 분석도 수행됩니다. 1상 연구의 데이터를 발표할 계획입니다.

완료된 1상 REALIST 시험에서 7일째 용량 제한 독성 없이 4억 개의 세포 주입이 달성되었으며 이 연구를 위한 개입 용량으로 DMEC의 승인을 받았습니다.

2상 시험의 경우 1상 시험과 마찬가지로 부작용이 보고됩니다. 지속적으로 분포된 결과의 경우, 그룹 간 차이는 독립적인 샘플 t-테스트 및 변수를 정규성으로 변환하는 공분산 분석 또는 해당하는 경우 비모수 등가물을 사용하여 테스트됩니다. 범주형 변수에는 카이제곱 검정(또는 피셔의 정확 검정)이 사용됩니다. 0.05의 p 값은 유의한 것으로 간주됩니다.

측정된 생물학적 마커의 변화와 생리학적 및 임상적 결과 간의 상관관계는 Pearson(또는 Spearman) 상관 계수를 포함하는 적절한 그래픽 및 통계 방법으로 평가됩니다.

1상 연구의 최종 분석 및 보고서는 마지막 환자의 90일 후속 조치 이후 계획되어 있습니다. 2상 연구의 최종 분석 및 보고는 마지막 환자의 90일 후속 조치 후에 계획되어 있습니다. 2년간의 후속 데이터는 이후에 게시될 것이며 중요한 장기 결과가 될 것입니다. 자세한 통계 분석 계획은 분석 전에 독립 DMEC에서 작성하고 승인합니다.

데이터 분석을 위한 모든 검정력 계산 및 방법론은 Northern Ireland Clinical Trials Unit(NICTU)의 시험 통계학자에 의해 확인되었습니다.

누락된 데이터:

이 시험에서 누락된 기준선 및 결과 데이터를 최소화하기 위해 모든 노력을 기울일 것입니다. 기준 변수 및 결과에서 누락된 데이터의 수준과 패턴은 적절한 표를 구성하여 설정하고 누락된 데이터의 가능한 원인을 조사합니다. 이 정보는 누락된 데이터의 수준 및 유형이 제안된 통계 방법에 대한 분석 결과에 편향을 도입하거나 치료 효과와 관련된 추정의 정확도를 상당히 감소시킬 가능성이 있는지 여부를 결정하는 데 사용됩니다. 필요한 경우 이러한 문제는 누락된 데이터에 대해 다중 대치 또는 베이지안 방법을 적절하게 사용하여 처리됩니다.

표본의 크기:

1상 시험은 최대 18명의 참가자를 모집합니다. 2상 REALIST 시험의 샘플 크기는 COVID-19로 인한 ARDS 환자 60명과 COVID-19로 인한 것이 아닌 ARDS 환자 60명(ORBCEL-C 및 위약 그룹 각각 30명)입니다. COVID-19 및 기타 ARDS 원인으로 인한 ARDS 환자의 임상적 차이로 인해 COVID-19 및 기타 ARDS 원인으로 인한 ARDS 환자는 별도의 코호트로 모집됩니다. 이것은 또한 각 코호트의 결과를 적시에 보고하는 것을 용이하게 합니다.

2상 시험의 주요 초점은 안전성이지만 생리적 결과의 차이를 감지할 수 있는 힘이 있습니다.

1차 효능 결과 측정은 7일째 ORBCEL-C와 위약 치료군 사이의 산소화 지수(OI)의 차이입니다. ARDS에서 최근 완료된 임상 시험의 데이터를 기반으로 평균(표준 편차; SD) OI ARDS 환자에서 7일째에 62(51)cmH2O/kPa입니다[4]. 1:1 모집(ORBCEL-C 대 위약)을 허용하기 위해 56명의 피험자의 표본 크기는 39cmH2O의 임상적으로 유의한 차이를 감지하기 위해 2표본 t-검정을 사용하여 0.05의 양측 유의 수준에서 80% 검정력을 갖게 됩니다. 그룹 간 OI의 /kPa. 유사한 크기의 이전 2상 연구에서 우리는 개입이 이 크기의 치료 효과가 달성될 수 있음을 확인하는 유사한 크기의 OI 변화를 입증할 수 있음을 발견했습니다[4].

후속 조치에 대한 인출이나 손실이 거의 없을 것으로 예상하지만 샘플 크기 계산에서 이를 허용했습니다. 이전의 영국 다기관 연구에서 중환자에 대한 <3%가 동의를 철회하거나 후속 조치에 실패했습니다[4, 65]. 따라서 5%의 보수적 탈락률이 추정되었으며 연구에는 총 60명의 환자(ORBCEL-C 환자 30명, 위약군 30명)가 필요합니다.