Naprawa zespołu ostrej niewydolności oddechowej przez podawanie komórek zrębu (REALISTA) (REALIST)

Rola MSC jako nowego leczenia ARDS. Mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) to populacja komórek jednojądrzastych, które mają potencjał do różnicowania się w wiele linii, w szczególności w komórki kości, chrząstki i adipocytów. Terapie komórkowe zostały nazwane „kolejnym filarem medycyny”. MSC stanowią innowacyjne podejście o znacznej obietnicy terapeutycznej dla ARDS. MSC posiadają kilka korzystnych cech biologicznych, w tym wygodną izolację, łatwość ekspansji w hodowli przy zachowaniu stabilności genetycznej, minimalną immunogenność i wykonalność przeszczepu allogenicznego.

MSC zmniejszają stany zapalne i poprawiają klirens bakteryjny podczas bakteryjnego zapalenia płuc u gryzoni i mysich oraz wspomagają naprawę płuc zwierząt i ludzi. Badania na dużych zwierzętach również potwierdziły te korzystne efekty. Pochodzące ze szpiku kostnego (BM) hMSC zmniejszyły ostre uszkodzenie płuc (ALI), nie wywołując toksyczności narządowej u świń uszkodzonych endotoksynami. Odbyły się dwa randomizowane małe badania fazy 1 nad przylegającymi do plastiku MSC u pacjentów z ARDS. W Japonii badacze wykorzystali komórki adherentne pochodzące z tkanki tłuszczowej w małej kohorcie (n=12) pacjentów z ARDS przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grupy MSC lub placebo: wykazując, że komórki były bezpieczne i dobrze tolerowane w tej grupie pacjentów i były związane ze zmniejszonym poziomem w osoczu markera uszkodzenia komórek nabłonka pęcherzyków płucnych SP-D. W Stanach Zjednoczonych Matthay zakończył badanie fazy 1 START, wykorzystując badanie zwiększania dawki przylegających do plastiku MSC pochodzących ze szpiku kostnego u pacjentów z ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. START wykazał, że MSC pochodzące ze szpiku w dawkach podobnych do proponowanych w tym badaniu są bezpieczne i dobrze tolerowane (n=9), z tendencją do zmniejszania uszkodzenia płuc w grupie leczonej najwyższą (10x10^6 komórek/kg) w porównaniu przy niższych dawkach 1-5x10^6komórek/kg.

Aktualne dane (z 20 marca 2020 r.) dotyczące nowej choroby koronawirusowej (COVID-19) sugerują, że powoduje ona śmiertelność na poziomie ~3,4%, w porównaniu z <0,1% w przypadku grypy sezonowej. ARDS występuje w około 20% przypadków COVID-19, a niewydolność oddechowa jest główną przyczyną śmiertelności. W restropektywnym wieloośrodkowym badaniu obejmującym 150 potwierdzonych przypadków w Wuhan w Chinach, ARDS wystąpiło u znacznie większego odsetka osób, które nie przeżyły, 81% (55/68 pacjentów) w porównaniu z zaledwie 9% osób, które przeżyły (7/82 pacjentów); p<0,01. W innym badaniu obejmującym 193 potwierdzonych przypadków COVID-19 ARDS obserwowano znacznie częściej u osób, które nie przeżyły, 93% (50/54 pacjentów) w porównaniu z osobami, które przeżyły, 7% (9/137) pacjentów; p<0,0001.

Podczas obecnej pandemii COVID-19 MSC zostały podane w badaniu pilotażowym siedmiu pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19. Pojedynczą infuzję 1 x 10^6 MSC podano dożylnie, gdy ich stan uznano za pogarszający się pomimo innych metod leczenia, jednak tylko 1 z 7 pacjentów wymagał intensywnej opieki i wentylacji mechanicznej. 4 pacjentów opisano jako ciężkich z upośledzeniem czynności układu oddechowego. Pacjenci byli poddawani obserwacji przez 14 dni i nie zgłoszono żadnej toksyczności związanej z infuzją ani zdarzeń niepożądanych.

Projekt próbny:

Badanie fazy 1 jest otwartym badaniem pilotażowym zwiększania dawki, w którym kohorty pacjentów z ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego będą otrzymywać rosnące dawki pojedynczej infuzji Realist Orbcel-C w układzie 3+3. Wstępnie planujemy 3 kohorty po 3 osoby/kohortę. Planowane dawki dla 3 kohort oczekujących na brak obaw dotyczących bezpieczeństwa to 100 x 10^6 komórek, 200 x 10^6 komórek i 400 x 10^6 komórek.

W zakończonym badaniu fazy 1 REALIST uzyskano infuzję 400 milionów komórek bez toksyczności ograniczającej dawkę w dniu 7 i została ona zatwierdzona przez DMEC jako interwencja w tym badaniu.

Badanie fazy 2 jest randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z zastosowaniem dawki 400x10^6 komórek Realist Orbcel-C u pacjentów z ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego spowodowanym COVID-19 lub innymi przyczynami ARDS.

Podstawowy cel:

Ocena bezpieczeństwa pojedynczej infuzji dożylnej komórek REALIST ORBCEL-C u pacjentów z ARDS w przebiegu COVID-19.

Cele drugorzędne:

U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego ARDS w celu określenia wpływu pojedynczej infuzji dożylnej komórek REALIST ORBCEL-C na:

1. Fizjologiczne wskaźniki dysfunkcji układu oddechowego odzwierciedlające nasilenie ARDS, mierzone wskaźnikiem utlenowania (OI), podatnością oddechową i stosunkiem P/F.
2. Sekwencyjna ocena niewydolności narządów (SOFA).
3. Ekstubacja i reintubacja
4. Dni bez wentylacji w dniu 28
5. Czas trwania wentylacji
6. Długość pobytu na OIOM i w szpitalu
7. Śmiertelność 28-dniowa i 90-dniowa

Populacja:

Pacjenci będą codziennie badani prospektywnie. Wszyscy pacjenci z ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zostaną wpisani do dziennika badań przesiewowych. Jeśli to możliwe podczas badania fazy 2, wszyscy pacjenci z ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego z powodu COVID-19 lub innych przyczyn ARDS zostaną wpisani do dziennika badań przesiewowych. Jeśli pacjent nie zostanie zrekrutowany, przyczyna zostanie odnotowana. W przypadku tych pacjentów zostanie zarejestrowany w pełni anonimowy minimalny zestaw danych (wiek, płeć, wynik APACHE II, najgorszy stosunek P/F w czasie oceny, przyczyny niewłączenia do badania i stan życiowy). Wynik APACHE II i stan życiowy będą gromadzone przy użyciu anonimowego połączenia z bazą danych ICNARC za pośrednictwem określonego numeru CMP (lub równoważnego). Umożliwi to porównanie w celu ustalenia, czy badana populacja jest reprezentatywna dla całej kohorty pacjentów. Informacje te są wymagane do ustalenia bezstronnej badanej populacji i zapewnienia, że ​​badanie można zgłosić zgodnie z wytycznymi CONSORT (www.consort-statement.org).

Zgoda pacjenta:

Procedura świadomej zgody:

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi, które mają swoje źródło w Deklaracji Helsińskiej. Główny badacz (CI) (lub osoba wyznaczona) jest odpowiedzialny za zapewnienie, że każdy pacjent lub jego przedstawiciel prawny wyrazi świadomą zgodę na udział w badaniu. Zgodę może wyrazić odpowiednio przeszkolony lekarz lub pielęgniarka. Osoba wyrażająca świadomą zgodę musi być przeszkolona w zakresie GCP, posiadać odpowiednie kwalifikacje i doświadczenie oraz musi mieć oddelegowany ten obowiązek w dzienniku delegacji. Przed zebraniem danych z badania i podaniem badanego leku należy uzyskać odpowiednie podpisy i daty na dokumentacji świadomej zgody. W przypadku braku zgody pacjent nie może zostać przydzielony do badania losowo. Ubezwłasnowolniający charakter warunku wyklucza uzyskanie potencjalnej świadomej zgody od uczestników. W takiej sytuacji wymagana będzie świadoma zgoda Osobistego Przedstawiciela Prawnego lub Zawodowego Przedstawiciela Prawnego.

Zgoda osobistego przedstawiciela prawnego:

Świadoma zgoda będzie wymagana od osobistego przedstawiciela prawnego pacjenta (Per LR), którym może być krewny, partner lub bliski przyjaciel. Per LR zostanie poinformowany o badaniu przez odpowiedzialnego klinicystę lub członka zespołu badawczego i otrzyma kopię oświadczenia przewodniego dla Per LR wraz z załączoną kartą informacyjną uczestnika (PIS) i poproszony o wydanie opinii nt. czy pacjent sprzeciwiłby się uczestnictwu w takich badaniach medycznych. Jeśli Per LR uzna, że ​​pacjent nie ma zastrzeżeń do udziału w badaniu, Per LR zostanie poproszony o podpisanie formularza zgody Per LR, który następnie zostanie kontrasygnowany przez osobę wyrażającą zgodę. Oryginał zostanie zachowany w aktach ośrodka badawczego, a kopia zostanie przekazana Per LR, a kolejna kopia zostanie umieszczona w dokumentacji medycznej pacjentów.

Podczas pandemii COVID-19 prawdopodobnie będą obowiązywały ograniczenia dotyczące odwiedzin ze względu na środki kontroli zakażeń, w związku z czym uzyskanie zgody od PerLR w placówce klinicznej może nie być możliwe. Jeśli PerLR nie jest dostępny na miejscu, badacz może skontaktować się telefonicznie z PerLR i uzyskać ustne porozumienie. Umowa ustna zostanie odnotowana w Formularzu umowy telefonicznej PerLR.

Zgoda profesjonalnego pełnomocnika:

Ponieważ pacjent nie jest w stanie wyrazić świadomej zgody i nie ma Per LR, w roli profesjonalnego przedstawiciela prawnego może występować lekarz niezwiązany z prowadzeniem badania (Prof. LR). Lekarz zostanie poinformowany o badaniu przez odpowiedzialnego klinicystę lub członka zespołu badawczego i otrzyma kopię PIS. Jeśli lekarz uzna, że ​​pacjent nadaje się do udziału w badaniu, zostanie poproszony o podpisanie formularza zgody profesjonalnego przedstawiciela prawnego. Oryginał zostanie zachowany w aktach ośrodka badawczego, a kopia zostanie przekazana prof. LR, a kolejna kopia zostanie umieszczona w dokumentacji medycznej pacjentów.

Retrospektywna zgoda pacjenta:

Pacjenci zostaną poinformowani o swoim udziale w badaniu przez odpowiedzialnego klinicystę lub członka zespołu badawczego, gdy tylko pacjent odzyska zdolność rozumienia szczegółów badania. Odpowiedzialny klinicysta lub członek zespołu badawczego omówi badanie z pacjentem, a pacjent otrzyma kopię PIS do zachowania. Pacjent zostanie poproszony o wyrażenie zgody na udział w badaniu oraz o podpisanie formularza zgody na kontynuację, który następnie zostanie kontrasygnowany przez osobę wyrażającą zgodę. Oryginał zostanie zachowany w aktach ośrodka badawczego, a kopia zostanie przekazana pacjentowi, a druga zostanie umieszczona w dokumentacji medycznej pacjenta. W przypadku nieuzyskania zgody na kontynuację, zgoda przedstawiciela prawnego zachowuje ważność. W przypadku odmowy zgody pacjent zostanie poproszony o zgodę na wykorzystanie zebranych do tego momentu danych oraz dostęp do dokumentacji medycznej w celu uzyskania danych z badań.

Wycofanie zgody:

Pacjenci mogą wycofać się lub zostać wycofani (przez Per LR lub Prof LR) z badania w dowolnym momencie bez żadnych uszczerbków.

W przypadku prośby o wycofanie się z badania badacz określi, które elementy badania mają zostać wycofane z następujących możliwości i zostanie to udokumentowane:

• Podawanie Orbcel-C, jeśli trwa
• Bieżące zbieranie danych podczas przyjęcia do szpitala
• Potwierdzenie stanu życiowego
• Bieżące gromadzenie danych po wypisie ze szpitala W przypadku, gdy wniosek dotyczy wycofania wszystkich elementów badania, w analizie badania uwzględnione zostaną wyłącznie dane zanonimizowane, zarejestrowane do momentu wycofania.

Zostanie również poproszona o zgodę na wykorzystanie pobranych do tego momentu próbek.

Badany produkt leczniczy

Badane produkty lecznicze to:

1. Ludzkie mezenchymalne komórki zrębowe pochodzące z pępowiny wzbogacone w CD362 od dawcy allogenicznego (REALIST ORBCEL-C) dostarczane jako sterylna, jednorazowego użytku, kriokonserwowana zawiesina komórek, zawierająca ustaloną dawkę komórek 100 x 10^6, 200 x 10^6 lub 400 x 10^6 komórek w objętości odpowiednio 10 ml, 20 ml lub 40 ml do dalszego rozcieńczenia w Plasma-Lyte 148 do całkowitej objętości 200 ml do celów podania.
2. Plasma-Lyte 148 roztwór do infuzji (200 ml) jako roztwór kontrolny placebo.

Przechowywanie, rozmrażanie i rekonstytucja komórek Orbcel-C:

Wytyczne dotyczące badań dostarczą szczegółowych informacji dotyczących protokołu przechowywania, rozmrażania i rekonstytucji oraz podawania produktu komórkowego Orbcel-C i placebo.

Przechowywanie leków:

Podawanie badanego leku rozpocznie się tak szybko, jak to możliwe po rekonstytucji iw ciągu 6 godzin.

Kryteria przerwania badania leku:

Badany lek będzie kontynuowany do momentu spełnienia jednego z poniższych warunków:

1. Zdarzenie niepożądane związane z badanym lekiem
2. Śmierć lub przerwanie aktywnego leczenia
3. Żądanie od Per LR lub Pro LR wycofania pacjenta z badania
4. Decyzja lekarza prowadzącego ze względów bezpieczeństwa.

Zgodność badanego leku:

Każde pominięcie badanego leku zostanie odnotowane w CRF w celu monitorowania zgodności.

Odpowiedzialność za badany lek:

Farmaceuta i personel ośrodka terapii komórkowej w ośrodku badań klinicznych ponoszą pełną odpowiedzialność za otrzymany, przygotowany i wydany badany lek pacjentom przebywającym na OIOM-ie. Prowadzone będą zapisy umożliwiające identyfikowalność między dawcą komórek a biorcą IMP. Podanie leku zostanie odnotowane na karcie recepty pacjenta.

Zwrot i zniszczenie badanego leku:

Każdy częściowo zużyty badany lek należy usunąć/zniszczyć na miejscu zgodnie z wytycznymi badania i lokalnymi zasadami gospodarowania odpadami biologicznymi.

Niezużyty produkt należy usunąć/zniszczyć pod nadzorem farmaceuty ośrodka badań klinicznych. Prowadzone będą rejestry zwrotu i zniszczenia.

Jakość danych:

NICTU zapewni szkolenie personelowi ośrodka w zakresie procesów i procedur próbnych, w tym wypełniania CRF i gromadzenia danych. W NICTU proces zarządzania danymi klinicznymi jest regulowany przez SPO, aby zapewnić standaryzację i zgodność z wytycznymi Międzynarodowej Konferencji na temat Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej (ICH GCP) i wymogami regulacyjnymi. Dane należy wprowadzać do elektronicznej bazy danych zgodnie z terminami wprowadzania CRF. Wizyty monitorujące na miejscu podczas badania będą sprawdzać: (i) dokładność danych wprowadzonych do CRF, (ii) wpisy z dokumentami źródłowymi wraz z przestrzeganiem protokołu, (iii) procedury specyficzne dla badania oraz (iv) dobrą praktykę kliniczną (GCP). Monitorowanie to będzie prowadzone zgodnie z planem monitorowania dotyczącym konkretnego badania. Zmiany danych będą rejestrowane i w pełni możliwe do audytu. Błędy danych będą dokumentowane i wdrażane działania naprawcze. Walidacja danych zostanie wdrożona, a raporty rozbieżności zostaną wygenerowane po wprowadzeniu danych w celu zidentyfikowania danych, które mogą być poza zakresem lub niespójne, lub odchyleń od protokołu, w oparciu o kontrole walidacji danych zaprogramowane w bazie danych badań klinicznych. W przypadku rutynowo zbieranych danych klinicznych dokumentem źródłowym będzie dokumentacja NHS, aw przypadku pomiarów specyficznych dla badania dokumentem źródłowym będzie CRF.

Zarządzanie danymi:

PI (lub osoba wyznaczona) zbierze wszystkie dane i zapisze je w CRF. Każdemu uczestnikowi przy wejściu do badania zostanie przydzielony niepowtarzalny numer badania, który wraz z inicjałami będzie używany do jego identyfikacji w CRF na czas trwania badania. Dane będą zbierane od momentu wejścia na próbę do wypisu ze szpitala. Dane próbne zostaną wprowadzone do CRF i przetworzone elektronicznie zgodnie z SOP NICTU i planem zarządzania danymi (DMP) dotyczącym konkretnego badania. Przesłane dane zostaną sprawdzone pod kątem kompletności i wprowadzone do bezpiecznej, niestandardowej bazy danych z kopią zapasową. Zostaną podjęte należyte starania w celu zapewnienia bezpieczeństwa i integralności danych oraz zgodności z RODO i ustawą o ochronie danych osobowych z 2018 r. Zapytania o dane będą zgłaszane drogą elektroniczną. Wyznaczony personel ośrodka będzie musiał odpowiedzieć na te zapytania w ciągu 2 tygodni i odesłać je z powrotem do CTU po przejrzeniu zapytań i podpisaniu przez CI/delegowanego członka personelu. Wszelkie zmienione informacje zostaną następnie wprowadzone do bazy danych badań. Kopię podpisanego formularza zapytania o dane należy przechowywać w CRF w ośrodku badawczym.

Jeśli uczestnik zostanie przeniesiony do innego szpitala, PI lub wyznaczony członek zespołu badania ośrodka będzie współpracować ze szpitalem przyjmującym, aby zapewnić pełne przechwycenie danych zgodnie z instrukcją CRF. Jeśli nie jest to możliwe, należy zebrać co najmniej główny wynik. CRF należy przesłać do CTU zgodnie z harmonogramem składania CRF. Cenzura danych dla każdej próby nastąpi 90 dni po randomizacji.

Analiza populacji Analiza pierwotna zostanie przeprowadzona na wszystkich danych wynikowych uzyskanych od wszystkich uczestników, niezależnie od przestrzegania protokołu, tj. analizy zamiaru leczenia.

Możliwe, że niektórzy włączeni pacjenci mogą nie być leczeni badanym lekiem. W związku z tym zostanie przeprowadzona wtórna analiza całej populacji poddanej leczeniu.

W przypadku badania fazy 1 nie zostanie przeprowadzona żadna formalna analiza statystyczna danych dotyczących bezpieczeństwa. Podstawowa analiza będzie miała charakter opisowy i skupi się na zdarzeniach niepożądanych. Zgłoszona zostanie również liczba wstępnie określonych zdarzeń związanych z infuzją komórek. Przeprowadzona zostanie również opisowa analiza funkcji płuc i innych narządów. Planujemy opublikować dane z badania fazy 1.

W zakończonym badaniu fazy 1 REALIST uzyskano infuzję 400 milionów komórek bez toksyczności ograniczającej dawkę w dniu 7 i została ona zatwierdzona przez DMEC jako dawka interwencyjna w tym badaniu.

W badaniu fazy 2 zdarzenia niepożądane będą zgłaszane jak w badaniu fazy 1. W przypadku wyników o ciągłym rozkładzie różnice między grupami będą testowane przy użyciu testów t dla niezależnych prób i analizy kowariancji z transformacjami zmiennych do normalności, jeśli to właściwe, lub równoważników nieparametrycznych. Testy chi-kwadrat (lub dokładne testy Fishera) zostaną użyte dla zmiennych kategorialnych. Wartość p wynosząca 0,05 zostanie uznana za istotną.

Korelacje między zmianami mierzonych markerów biologicznych a wynikami fizjologicznymi i klinicznymi zostaną ocenione za pomocą odpowiednich metod graficznych i statystycznych, w tym współczynnika korelacji Pearsona (lub Spearmana).

Końcowa analiza i raport z badania fazy 1 są planowane po 90-dniowej obserwacji ostatniego pacjenta. Ostateczna analiza i raport z badania fazy 2 są planowane po 90 dniach obserwacji ostatniego pacjenta. Dane z obserwacji po 2 latach zostaną następnie opublikowane i będą stanowić ważny wynik długoterminowy. Szczegółowy plan analizy statystycznej zostanie sporządzony i zatwierdzony przez niezależny DMEC przed jakąkolwiek analizą.

Wszystkie obliczenia mocy i metodologia analizy danych zostały potwierdzone przez statystyka badań z Northern Ireland Clinical Trials Unit (NICTU).

Brakujące dane:

Dołożymy wszelkich starań, aby zminimalizować brakujące dane wyjściowe i wynikowe w tym badaniu. Poziom i schemat brakujących danych w zmiennych wyjściowych i wynikach zostaną ustalone poprzez utworzenie odpowiednich tabel, a prawdopodobne przyczyny brakujących danych zostaną zbadane. Informacje te zostaną wykorzystane do ustalenia, czy poziom i rodzaj brakujących danych może potencjalnie wprowadzić błąd systematyczny do wyników analizy dla proponowanych metod statystycznych lub znacząco zmniejszyć precyzję szacunków związanych z efektami leczenia. W razie potrzeby kwestie te zostaną rozwiązane przy użyciu wielu imputacji lub metod bayesowskich w przypadku brakujących danych.

Wielkość próbki:

W badaniu fazy 1 zostanie zatrudnionych do 18 uczestników. Wielkość próby w badaniu fazy 2 REALIST obejmuje 60 pacjentów z ARDS z powodu COVID-19 i 60 pacjentów z ARDS niezwiązanym z COVID-19 (po 30 w każdej z grup ORBCEL-C i placebo). Ze względu na różnice kliniczne u pacjentów z ARDS spowodowanym COVID-19 i innymi przyczynami ARDS, pacjenci z ARDS spowodowanym COVID-19 i innymi przyczynami ARDS będą rekrutowani jako osobne kohorty. Ułatwi to również terminowe zgłaszanie wyników z każdej kohorty.

Chociaż głównym celem badania fazy 2 jest bezpieczeństwo, istnieje jednak możliwość wykrycia różnicy w wynikach fizjologicznych.

Podstawową miarą skuteczności będzie różnica we wskaźniku utlenowania (OI) między grupami leczonymi ORBCEL-C i placebo w dniu 7. W oparciu o nasze dane z niedawno zakończonego badania klinicznego w ARDS, średnia (odchylenie standardowe; SD) OI w 7. dobie u pacjentów z ARDS wynosi 62(51)cmH2O/kPa [4]. Aby umożliwić rekrutację 1:1 (ORBCEL-C vs placebo), wielkość próby 56 osób będzie miała moc 80% przy dwustronnym poziomie istotności 0,05 przy użyciu testu t dla dwóch próbek w celu wykrycia istotnej klinicznie różnicy 39 cmH2O /kPa w OI między grupami. W poprzednim badaniu fazy 2 o podobnej wielkości stwierdziliśmy, że interwencja może wykazać zmianę OI o podobnej wielkości, potwierdzając, że można osiągnąć efekt leczenia o tej wielkości [4].

Chociaż przewidujemy kilka wycofań lub strat w ramach obserwacji, uwzględniliśmy to w obliczeniach wielkości próby. We wcześniejszych badaniach wieloośrodkowych w Wielkiej Brytanii u krytycznie chorych <3% wycofało zgodę lub zostało utraconych z obserwacji [4, 65]. W związku z tym oszacowano konserwatywny wskaźnik rezygnacji na 5%, a badanie będzie wymagało łącznie 60 pacjentów (30 pacjentów w grupie ORBCEL-C i 30 w grupie placebo).