Reparation af akut respiratorisk distress-syndrom ved stromalcelleadministration (REALIST) (REALIST)

MSC'ers rolle som en ny behandling i ARDS. Mesenkymale stamceller (MSC'er) er en mononukleær cellepopulation, der har potentialet til at differentiere sig til flere linjer, og især knogle-, brusk- og adipocytceller. Cellebaserede terapier er blevet betegnet som "medicinens næste søjle". MSC'er udgør en innovativ tilgang med væsentlige terapeutiske løfter for ARDS. MSC'er besidder adskillige gunstige biologiske egenskaber, herunder bekvem isolering, let ekspansion i kultur, samtidig med at genetisk stabilitet opretholdes, minimal immunogenicitet og gennemførlighed for allogen transplantation.

MSC'er reducerer inflammation og forbedrer bakteriel clearance under gnavere og murine bakteriel lungebetændelse og øger reparationen af ​​dyre- og menneskelunger. Store dyreforsøg har også gentaget disse gavnlige virkninger. Knoglemarvs-afledte (BM) hMSC'er reducerede akut lungeskade (ALI) uden at producere organtoksicitet hos endotoksinskadede grise. To randomiserede små fase 1-studier af plastadhærente MSC'er hos patienter med ARDS har fundet sted. I Japan brugte efterforskere fedtafledte plastik-adhærente celler i en lille kohorte (n=12) af patienter med ARDS randomiseret 1:1 til MSC'er eller placebo: hvilket viser, at cellerne var sikre og veltolererede i denne patientgruppe, og var forbundet med reducerede plasmaniveauer af den alveolære epitelcelleskademarkør SP-D. I USA har Matthay afsluttet fase 1 START-forsøget ved hjælp af et dosiseskaleringsstudie af plastisk adhærente knoglemarvs-afledte MSC'er hos patienter med moderat til svær ARDS. START viste, at marv-afledte MSC'er ved doser, der svarer til dem, der er foreslået i denne undersøgelse, er sikre og veltolererede (n=9), med en tendens til reduceret lungeskade i gruppen behandlet med den højeste (10x10^6 celler/kg) sammenlignet med de lavere doser, 1-5x10^6 celler/kg.

Aktuelle (20. marts 2020) data om ny coronavirussygdom (COVID-19) tyder på, at den forårsager en dødelighed på ~3,4 % sammenlignet med <0,1 % med sæsonbestemt influenza. ARDS forekommer i ca. 20 % tilfælde af COVID-19, og respirationssvigt er den førende årsag til dødelighed. I en tilbagevendende multicenterundersøgelse af 150 bekræftede tilfælde i Wuhan, Kina, forekom ARDS hos en signifikant større andel af ikke-overlevere 81 % (55/68 patienter) sammenlignet med kun 9 % overlevende (7/82 patienter); p<0,01. I en anden undersøgelse af 193 bekræftede COVID-19 tilfælde blev ARDS observeret med en signifikant højere frekvens hos ikke-overlevere 93 % (50/54 patienter) sammenlignet med overlevende, 7 % (9/137) patienter; p<0,0001.

Under den nuværende COVID-19-pandemi er MSC'er blevet administreret i et pilotstudie af syv patienter med COVID-19-lungebetændelse. En enkelt infusion af 1 x 10^6 MSC'er blev administreret intravenøst, når deres tilstand blev anset for at være forværret på trods af andre behandlinger, dog krævede kun 1 af de 7 patienter kritisk pleje og mekanisk ventilation. 4 patienter blev beskrevet som alvorlige med kompromitteret åndedrætsfunktion. Patienterne gennemgik opfølgning i 14 dage, og ingen infusionstoksicitet eller bivirkninger blev rapporteret.

Prøvedesign:

Fase 1-studiet er et åbent dosis-eskaleringspilotstudie, hvor kohorter af forsøgspersoner med moderat til svær ARDS vil modtage stigende doser af en enkelt infusion af Realist Orbcel-C i et 3+3-design. Vi planlægger i første omgang 3 årgange med 3 fag/årgang. Planlagte doser for de 3 kohorter i afventning af fravær af sikkerhedsproblemer er 100 x 10^6 celler, 200 x 10^6 celler og 400 x 10^6 celler.

I det afsluttede fase 1 REALIST forsøg blev infusion af 400 millioner celler opnået uden nogen dosisbegrænsende toksicitet på dag 7 og er blevet godkendt af DMEC som intervention for denne undersøgelse.

Fase 2-studiet er et randomiseret, dobbeltblindt, allokeret skjult placebokontrolleret studie, der bruger 400x10^6 celledosis af Realist Orbcel-C hos patienter med moderat til svær ARDS på grund af enten COVID-19 eller andre årsager til ARDS.

Primært mål:

At vurdere sikkerheden ved en enkelt intravenøs infusion af REALIST ORBCEL-C-celler hos patienter med ARDS på grund af COVID-19.

Sekundære mål:

Hos patienter med moderat til svær ARDS for at bestemme effekten af ​​en enkelt intravenøs infusion af REALIST ORBCEL-C-celler på:

1. Fysiologiske indekser for respiratorisk dysfunktion, der afspejler sværhedsgraden af ​​ARDS, målt ved iltningsindeks (OI), respiratorisk compliance og P/F-forhold.
2. Sequential organ failure assessment (SOFA) score.
3. Ekstubation og reintubation
4. Ventilationsfri dage på dag 28
5. Ventilationens varighed
6. Længde af intensivafdeling og hospitalsophold
7. 28-dages og 90-dages dødelighed

Befolkning:

Patienterne vil blive prospektivt screenet dagligt. Alle patienter med moderat til svær ARDS vil blive indført i en screeningslog. Hvis det er muligt under fase 2-studiet, vil alle patienter med moderat til svær ARDS på grund af COVID-19 eller andre årsager til ARDS blive indført i en screeningslog. Hvis patienten ikke rekrutteres, vil årsagen blive registreret. Et fuldstændigt anonymiseret minimalt datasæt vil blive registreret på disse patienter (alder, køn, APACHE II-score, værste P/F-forhold på vurderingstidspunktet, årsager til ikke-tilmelding og vital status). APACHE II-score og vitalstatus vil blive indsamlet ved hjælp af anonymiseret kobling til ICNARC-databasen gennem et defineret CMP-nummer (eller tilsvarende). Dette vil tillade sammenligning for at identificere, at undersøgelsespopulationen er repræsentativ for den samlede kohorte af patienter. Disse oplysninger er nødvendige for at etablere en objektiv undersøgelsespopulation og for at sikre, at undersøgelsen kan rapporteres i overensstemmelse med CONSORT-retningslinjerne (www.consort-statement.org).

Patientsamtykke:

Procedure for informeret samtykke:

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med de etiske principper, der har deres oprindelse i Helsinki-erklæringen. Chief investigator (CI) (eller udpeget) er ansvarlig for at sikre, at informeret samtykke til forsøgsdeltagelse gives af hver patient eller en juridisk repræsentant. En passende uddannet læge eller sygeplejerske kan tage samtykke. Den person, der tager informeret samtykke, skal være GCP-uddannet, passende kvalificeret og erfaren og have fået uddelegeret denne pligt i delegationsloggen. Passende underskrifter og datoer skal indhentes på den informerede samtykkedokumentation før indsamling af forsøgsdata og administration af forsøgslægemidlet. Hvis der ikke gives samtykke, kan en patient ikke randomiseres til forsøget. Den invaliderende karakter af tilstanden udelukker indhentning af potentielt informeret samtykke fra deltagerne. I denne situation vil der blive indhentet informeret samtykke fra en personlig juridisk repræsentant eller professionel juridisk repræsentant.

Personlig juridisk repræsentants samtykke:

Der vil blive indhentet informeret samtykke fra patientens personlige juridiske repræsentant (Per LR), som kan være en pårørende, partner eller nær ven. Per LR vil blive informeret om forsøget af den ansvarlige kliniker eller et medlem af forskerteamet og forsynet med en kopi af den dækkende erklæring for Per LR med et vedhæftet deltagerinformationsark (PIS) og bedt om at afgive en udtalelse vedr. om patienten vil gøre indsigelse mod at deltage i sådan medicinsk forskning. Hvis Per LR beslutter, at patienten ikke vil have noget imod at deltage i forsøget, vil Per LR blive bedt om at underskrive Per LR-samtykkeformularen, som derefter medunderskrives af den person, der tager samtykke. Originalen vil blive opbevaret i forsøgsstedets fil og en kopi givet til Per LR og en anden kopi placeret i patienternes journaler.

Under COVID-19-pandemien vil der sandsynligvis være besøgsrestriktioner på plads på grund af infektionskontrolforanstaltninger, og det er derfor muligvis ikke muligt at indhente samtykke fra PerLR på det kliniske sted. Hvis PerLR ikke er tilgængelig på stedet, kan undersøgelsen kontakte PerLR telefonisk og søge mundtlig aftale. Den mundtlige aftale vil blive registreret i PerLR telefonaftaleformularen.

Samtykke fra professionel juridisk repræsentant:

Da patienten ikke er i stand til at give informeret samtykke, og ingen Per LR er tilgængelig, kan en læge, der ikke er forbundet med gennemførelsen af ​​forsøget, fungere som professionel juridisk repræsentant (Prof LR). Lægen vil blive informeret om forsøget af den ansvarlige kliniker eller et medlem af forskerholdet og modtaget en kopi af PIS. Hvis lægen beslutter, at patienten er egnet til at deltage i forsøget, vil lægen blive bedt om at underskrive samtykkeerklæringen for den juridiske repræsentant. Originalen vil blive opbevaret i forsøgsstedets fil og en kopi givet til Prof LR og en anden kopi placeret i patienternes lægejournaler.

Retrospektiv patientsamtykke:

Patienterne vil blive informeret om deres deltagelse i forsøget af den ansvarlige kliniker eller et medlem af forskningsteamet, når patienten genvinder evnen til at forstå detaljerne i forsøget. Den ansvarlige kliniker eller et medlem af forskerteamet vil diskutere undersøgelsen med patienten, og patienten vil få en kopi af PIS til at beholde. Patienten vil blive bedt om samtykke til at deltage i forsøget og til at underskrive samtykket til at fortsætte formularen, som derefter medunderskrives af den person, der tager samtykke. Originalen vil blive opbevaret i forsøgsstedets fil og en kopi givet til patienten og en anden kopi placeret i patienternes journaler. Hvis samtykke til at fortsætte ikke opnås, vil samtykke fra den juridiske repræsentant forblive gyldigt. Hvis patienten nægter samtykke, vil patienten blive anmodet om tilladelse til at bruge data indsamlet til det tidspunkt og til at få adgang til lægejournaler til forsøgsdata.

Tilbagetrækning af samtykke:

Patienter kan til enhver tid trække sig tilbage eller trækkes (af Per LR eller Prof LR) fra forsøget uden fordomme.

I tilfælde af en anmodning om at trække sig fra undersøgelsen, vil forskeren afgøre, hvilke elementer i forsøget, der skal trækkes tilbage fra følgende muligheder, og dette vil blive dokumenteret:

• Orbcel-C administration, hvis den pågår
• Løbende dataindsamling under hospitalsindlæggelse
• Bekræftelse af vital status
• Løbende dataindsamling efter hospitalsudskrivning. I tilfælde af at anmodningen går ud på at trække sig fra alle dele af undersøgelsen, vil kun anonymiserede data, der er registreret frem til tilbagetrækningspunktet, indgå i undersøgelsesanalysen.

Der vil også blive anmodet om samtykke til at bruge de prøver, der er indsamlet til det tidspunkt.

Undersøgelseslægemiddel

De undersøgelsesmedicinske produkter er:

1. Allogen donor CD362 beriget humane navlestrengs-afledte mesenchymale stromaceller (REALIST ORBCEL-C) leveret som en steril engangs kryokonserveret cellesuspension indeholdende en fast celledosis på enten 100 x 10^6, 200 x 10^6 eller 400 x 400 10^6 celler i henholdsvis 10 ml, 20 ml eller 40 ml volumener, der skal fortyndes yderligere i Plasma-Lyte 148 til et samlet volumen på 200 ml med henblik på administration.
2. Plasma-Lyte 148 opløsning til infusion (200 ml) som placebo kontrolopløsning.

Opbevaring, optøning og rekonstitution af Orbcel-C-celler:

Retningslinjer for forsøg vil give detaljerede oplysninger om protokollen for opbevaring, optøning og rekonstitution og administration af celleproduktet Orbcel-C og placebo.

Opbevaring af medicin:

Studielægemidlet vil blive påbegyndt så hurtigt som muligt efter rekonstitution og inden for 6 timer.

Kriterier for ophør af undersøgelsesmedicin:

Studielægemidlet fortsættes, indtil et af følgende er opfyldt:

1. Undersøgelse af lægemiddelrelateret bivirkning
2. Død eller seponering af aktiv behandling
3. Anmodning fra Per LR eller Pro LR om at trække patienten ud af undersøgelsen
4. Beslutning af den behandlende kliniker af sikkerhedsmæssige årsager.

Undersøgelse af lægemiddeloverholdelse:

Enhver udeladelse af undersøgelseslægemidlet vil blive registreret i CRF for at overvåge overholdelse.

Undersøg lægemiddelansvar:

Apotekeren på stedet for kliniske forsøg og personalet på celleterapifaciliteten vil opretholde det fulde ansvar for studielægemidlet modtaget, forberedt og udleveret til patienter på intensivafdeling. Der vil blive opbevaret journaler, der muliggør sporbarhed mellem celledonoren og IMP-modtageren. Lægemiddeladministration vil blive registreret på patientens ordinationsskema.

Undersøg returnering og destruktion af lægemidler:

Ethvert delvist anvendt forsøgslægemiddel skal bortskaffes/destrueres på stedet i overensstemmelse med forsøgsretningslinjer og lokale politikker for biologisk affaldshåndtering.

Ubrugt produkt skal bortskaffes/destrueres under opsyn af den lokale farmaceut for kliniske forsøg. Optegnelser over returnering og ødelæggelse vil blive vedligeholdt.

Datakvalitet:

NICTU vil give undervisning til stedets personale i forsøgsprocesser og -procedurer, herunder CRF-afslutning og dataindsamling. Inden for NICTU er den kliniske datahåndteringsproces styret af SOP'er for at sikre standardisering og overholdelse af International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (ICH GCP) retningslinjer og regulatoriske krav. Data skal indtastes i den elektroniske database i henhold til CRF-indtastningstiderne. Overvågningsbesøg på stedet under forsøget vil kontrollere: (i) nøjagtigheden af ​​de data, der er indtastet i CRF, (ii) indtastninger i forhold til kildedokumenter sammen med overholdelse af protokollen, (iii) forsøgsspecifikke procedurer og (iv) god klinisk praksis (GCP). Denne overvågning vil blive udført i henhold til den forsøgsspecifikke overvågningsplan. Ændringer af data vil blive registreret og fuldt ud reviderbare. Datafejl vil blive dokumenteret og korrigerende handlinger implementeret. Datavalidering vil blive implementeret, og uoverensstemmelsesrapporter vil blive genereret efter dataindtastning for at identificere data, der kan være uden for rækkevidde eller inkonsistente, eller protokolafvigelser, baseret på datavalideringstjek programmeret ind i den kliniske forsøgsdatabase. For rutinemæssigt indsamlede kliniske data vil NHS-posten være kildedokumentet, og for undersøgelsesspecifikke målinger vil CRF være kildedokumentet.

Datastyring:

PI'en (eller den udpegede) vil indsamle alle data og registrere disse i CRF. Hver deltager vil blive tildelt et unikt deltagerundersøgelsesnummer ved forsøgets start, og dette og initialer vil blive brugt til at identificere ham eller hende på CRF i forsøgets varighed. Data vil blive indsamlet fra tidspunktet for forsøgets indtræden til hospitalsudskrivning. Forsøgsdata vil blive indtastet i en CRF og behandlet elektronisk i henhold til NICTU SOP'er og den undersøgelsesspecifikke Data Management Plan (DMP). Indsendte data vil blive gennemgået for fuldstændighed og indtastet i en sikker, sikkerhedskopieret brugerdefineret database. Der vil blive taget behørig omhu for at sikre datasikkerhed og integritet og overholdelse af GDPR og Data Protection Act 2018. Dataforespørgsler vil blive rejst elektronisk. Det udpegede webstedspersonale skal svare på disse forespørgsler inden for 2 uger og sende dem tilbage til CTU'en, efter at forespørgslerne er blevet gennemgået og underskrevet af CI/delegeret medarbejder. Eventuelle ændrede oplysninger vil derefter blive indtastet i undersøgelsesdatabasen. En kopi af den underskrevne dataforespørgselsformular skal opbevares hos CRF på investigatorstedet.

Hvis deltageren overføres til et andet hospital, vil PI eller det udpegede medlem af stedets undersøgelsesteam tage kontakt med det modtagende hospital for at sikre fuldstændig datafangst i henhold til CRF-instruktion. Hvis dette ikke er muligt, skal det primære resultat som minimum indsamles. CRF'er skal indsendes til CTU i henhold til CRF-indsendelsesplanen. Datacensur for hvert forsøg vil finde sted 90 dage efter randomisering.

Analysepopulation Den primære analyse vil blive udført på alle udfaldsdata opnået fra alle deltagere uanset protokoloverholdelse, dvs. intention om at behandle analyse.

Det er muligt, at nogle tilmeldte forsøgspersoner muligvis ikke bliver behandlet med undersøgelseslægemiddel. Derfor vil der blive foretaget en sekundær analyse af den helt behandlede populationsanalyse.

For fase 1-studiet vil der ikke blive udført nogen formel statistisk analyse af sikkerhedsdata. Den primære analyse vil være beskrivende og vil fokusere på uønskede hændelser. Antallet af forudspecificerede celleinfusionsrelaterede hændelser vil også blive rapporteret. Der vil også blive foretaget beskrivende analyse af lunge- og ikke-pulmonal organfunktion. Vi planlægger at offentliggøre data fra fase 1-studiet.

I det afsluttede fase 1 REALIST forsøg blev infusion af 400 millioner celler opnået uden nogen dosisbegrænsende toksicitet på dag 7 og er blevet godkendt af DMEC som interventionsdosis for denne undersøgelse.

For fase 2-studiet vil bivirkninger blive rapporteret som for fase 1-studiet. For kontinuerligt fordelte resultater vil forskelle mellem grupper blive testet ved hjælp af uafhængige stikprøver t-test og analyse af kovarians med transformationer af variable til normalitet, hvis det er relevant, eller ikke-parametriske ækvivalenter. Chi-kvadrat-test (eller Fishers Exact-test) vil blive brugt til kategoriske variable. En p-værdi på 0,05 vil blive betragtet som signifikant.

Korrelationer mellem ændringer i de målte biologiske markører og fysiologiske og kliniske resultater vil blive vurderet ved hjælp af passende grafiske og statistiske metoder, herunder Pearsons (eller Spearmans) korrelationskoefficient.

En endelig analyse og rapport af fase 1-studiet er planlagt efter den sidste patients 90 dages opfølgning. En endelig analyse og rapport af fase 2-studiet er planlagt efter den sidste patients 90 dages opfølgning. De 2 års opfølgningsdata vil blive offentliggjort derefter og vil være et vigtigt langsigtet resultat. En detaljeret statistisk analyseplan vil blive skrevet og godkendt af det uafhængige DMEC forud for enhver analyse.

Alle effektberegninger og metode til dataanalyse er blevet bekræftet af forsøgsstatistikeren fra Northern Ireland Clinical Trials Unit (NICTU).

Manglende data:

Der vil blive gjort alt for at minimere manglende baseline- og resultatdata i dette forsøg. Niveauet og mønsteret af de manglende data i basisvariablerne og -resultaterne vil blive fastlagt ved at danne passende tabeller, og de sandsynlige årsager til eventuelle manglende data vil blive undersøgt. Disse oplysninger vil blive brugt til at bestemme, om niveauet og typen af ​​manglende data har potentiale til at indføre skævhed i analyseresultaterne for de foreslåede statistiske metoder eller væsentligt reducere præcisionen af ​​estimater relateret til behandlingseffekter. Hvis det er nødvendigt, vil disse problemer blive behandlet ved hjælp af multiple imputation eller Bayesianske metoder for manglende data, alt efter hvad der er relevant.

Prøvestørrelse:

Fase 1 forsøget vil rekruttere op til 18 deltagere. Stikprøvestørrelsen for fase 2 REALIST-studiet er 60 patienter med ARDS på grund af COVID-19 og 60 patienter med ARDS, der ikke skyldes COVID-19 (30 i hver af ORBCEL-C- og placebogrupperne). På grund af de kliniske forskelle i patienter med ARDS på grund af COVID-19 og andre årsager til ARDS, vil patienter med ARDS på grund af COVID-19 og andre årsager til ARDS blive rekrutteret som separate kohorter. Dette vil også lette rettidig rapportering af resultaterne fra hver kohorte.

Selvom det primære fokus i fase 2-studiet er sikkerhed, er der dog magt til at påvise en forskel i fysiologiske resultater.

Det primære effektmål vil være forskellen i oxygeneringsindeks (OI) mellem ORBCEL-C- og placebo-behandlede grupper på dag 7. Baseret på vores data fra et nyligt afsluttet klinisk forsøg i ARDS, er gennemsnittet (standardafvigelse; SD) OI på dag 7 hos patienter med ARDS er 62(51)cmH2O/kPa [4]. For at tillade 1:1-rekruttering (ORBCEL-C vs placebo) vil en prøvestørrelse på 56 forsøgspersoner have 80 % kraft ved et to-halet signifikansniveau på 0,05 ved brug af en to-prøve t-test til at påvise en klinisk signifikant forskel på 39 cmH2O /kPa i OI mellem grupper. I et tidligere fase 2-studie af lignende størrelse har vi fundet ud af, at en intervention kan påvise en ændring i OI af samme størrelsesorden, hvilket bekræfter, at en behandlingseffekt af denne størrelse kan opnås [4].

Selvom vi forventer få tilbagetrækninger eller tab til opfølgning, har vi taget højde for dette i stikprøvestørrelsesberegningen. I tidligere britiske multicenterstudier i kritisk syge trak <3% samtykke tilbage eller gik tabt til opfølgning [4, 65]. Derfor er der estimeret en konservativ frafaldsrate på 5 %, og undersøgelsen vil kræve i alt 60 patienter (30 patienter i ORBCEL-C og 30 i placebogruppen).