Réparation du syndrome de détresse respiratoire aiguë par administration de cellules stromales (REALIST) (REALIST)

Le rôle des CSM en tant que nouveau traitement dans le SDRA. Les cellules souches mésenchymateuses (MSC) sont une population de cellules mononucléaires qui ont le potentiel de se différencier en plusieurs lignées, et en particulier les cellules osseuses, cartilagineuses et adipocytaires. Les thérapies cellulaires ont été qualifiées de "prochain pilier de la médecine". Les CSM constituent une approche innovante avec une promesse thérapeutique substantielle pour le SDRA. Les MSC possèdent plusieurs caractéristiques biologiques favorables, notamment un isolement pratique, une facilité d'expansion en culture tout en maintenant la stabilité génétique, une immunogénicité minimale et la possibilité d'une transplantation allogénique.

Les MSC réduisent l'inflammation et améliorent la clairance bactérienne pendant la pneumonie bactérienne des rongeurs et des murins, et augmentent la réparation des poumons de l'animal et de l'homme. De grandes études sur des animaux ont également reproduit ces effets bénéfiques. Les hMSC dérivées de la moelle osseuse (BM) ont diminué les lésions pulmonaires aiguës (ALI), sans produire de toxicité pour les organes, chez les porcs atteints d'endotoxines. Deux petites études randomisées de phase 1 portant sur des MSC adhérentes en plastique chez des patients atteints de SDRA ont eu lieu. Au Japon, les chercheurs ont utilisé des cellules adhérentes en plastique dérivées de la graisse dans une petite cohorte (n = 12) de patients atteints de SDRA randomisés 1: 1 pour des CSM ou un placebo : montrant que les cellules étaient sûres et bien tolérées dans ce groupe de patients, et étaient associée à des taux plasmatiques réduits du marqueur de lésion des cellules épithéliales alvéolaires SP-D. Aux États-Unis, Matthay a terminé l'essai de phase 1 START, en utilisant une étude d'escalade de dose de MSC adhérentes en plastique dérivées de la moelle osseuse, chez des patients atteints de SDRA modéré à sévère. START a montré que les CSM dérivées de la moelle à des doses similaires à celles proposées dans cette étude sont sûres et bien tolérées (n = 9), avec une tendance à réduire les lésions pulmonaires dans le groupe traité avec le plus haut (10x10 ^ 6 cellules/kg) par rapport avec les doses les plus faibles, 1-5x10^6cellules/kg.

Les données actuelles (20 mars 2020) sur la nouvelle maladie à coronavirus (COVID-19) suggèrent qu'elle entraîne un taux de mortalité d'environ 3,4 %, contre <0,1 % avec la grippe saisonnière. Le SDRA survient dans environ 20 % des cas de COVID-19 et l'insuffisance respiratoire est la principale cause de mortalité. Dans une étude rétrospective multicentrique de 150 cas confirmés à Wuhan, en Chine, le SDRA est survenu chez une proportion significativement plus élevée de non-survivants 81 % (55/68 patients) contre seulement 9 % de survivants (7/82 patients) ; p<0,01. Dans une autre étude de 193 cas confirmés de COVID-19, le SDRA a été observé à un taux significativement plus élevé chez les non-survivants 93 % (50/54 patients) par rapport aux survivants, 7 % (9/137) patients ; p<0,0001.

Au cours de la pandémie actuelle de COVID-19, des MSC ont été administrés dans le cadre d'une étude pilote sur sept patients atteints de pneumonie à COVID-19. Une seule perfusion de 1 x 10 ^ 6 CSM a été administrée par voie intraveineuse lorsque leur état était considéré comme se détériorant malgré d'autres traitements, mais seulement 1 des 7 patients a nécessité des soins intensifs et une ventilation mécanique. 4 patients ont été décrits comme sévères avec atteinte de la fonction respiratoire. Les patients ont été suivis pendant 14 jours et aucune toxicité liée à la perfusion ou effet indésirable n'a été signalé.

Conception d'essai :

L'essai de phase 1 est une étude pilote d'augmentation de dose en ouvert dans laquelle des cohortes de sujets atteints de SDRA modéré à sévère recevront des doses croissantes d'une seule perfusion de Realist Orbcel-C dans une conception 3+3. Nous prévoyons initialement 3 cohortes avec 3 sujets/cohorte. Les doses prévues pour les 3 cohortes en l'absence de problèmes de sécurité sont de 100 x 10 ^ 6 cellules, 200 x 10 ^ 6 cellules et 400 x 10 ^ 6 cellules.

Dans l'essai REALIST de phase 1 terminé, l'infusion de 400 millions de cellules a été réalisée sans aucune toxicité limitant la dose au jour 7 et a été approuvée par le DMEC comme intervention pour cette étude.

L'essai de phase 2 est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo en mode dissimulé utilisant la dose de 400x10 ^ 6 cellules de Realist Orbcel-C chez des patients atteints de SDRA modéré à sévère dû au COVID-19 ou à d'autres causes de SDRA.

Objectif principal:

Évaluer l'innocuité d'une seule perfusion intraveineuse de cellules REALIST ORBCEL-C chez des patients atteints de SDRA dû au COVID-19.

Objectifs secondaires :

Chez les patients atteints de SDRA modéré à sévère pour déterminer l'effet d'une seule perfusion intraveineuse de cellules REALIST ORBCEL-C sur :

1. Indices physiologiques de dysfonctionnement respiratoire reflétant la gravité du SDRA, tels que mesurés par l'indice d'oxygénation (OI), la compliance respiratoire et le rapport P/F.
2. Score d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA).
3. Extubation et réintubation
4. Jours sans ventilation au jour 28
5. Durée de l'aération
6. Durée du séjour aux soins intensifs et à l'hôpital
7. Mortalité à 28 et 90 jours

Population:

Les patients feront l'objet d'un dépistage prospectif quotidien. Tous les patients atteints de SDRA modéré à sévère seront inscrits dans un journal de dépistage. Si possible pendant l'essai de phase 2, tous les patients atteints de SDRA modéré à sévère dû au COVID-19 ou à d'autres causes de SDRA seront inscrits dans un journal de dépistage. Si le patient n'est pas recruté, la raison sera enregistrée. Un jeu de données minimal entièrement anonymisé sera enregistré sur ces patients (âge, sexe, score APACHE II, pire rapport P/F au moment de l'évaluation, raisons du non-enrôlement et statut vital). Le score APACHE II et le statut vital seront collectés à l'aide d'un lien anonyme avec la base de données ICNARC via un numéro CMP défini (ou équivalent). Cela permettra à la comparaison d'identifier que la population étudiée est représentative de la cohorte globale de patients. Ces informations sont nécessaires pour établir une population d'étude impartiale et pour s'assurer que l'étude peut être rapportée conformément aux directives CONSORT (www.consort-statement.org).

Consentement du patient :

Procédure de consentement éclairé :

L'étude sera menée conformément aux principes éthiques qui trouvent leur origine dans la Déclaration d'Helsinki. L'investigateur en chef (CI) (ou son représentant) est chargé de s'assurer que le consentement éclairé pour la participation à l'essai est donné par chaque patient ou un représentant légal. Un médecin ou une infirmière dûment formé(e) peut recueillir le consentement. La personne prenant le consentement éclairé doit être formée aux BPC, dûment qualifiée et expérimentée et s'être vu déléguer cette tâche dans le journal de délégation. Les signatures et les dates appropriées doivent être obtenues sur la documentation de consentement éclairé avant la collecte des données d'essai et l'administration du médicament d'essai. Si aucun consentement n'est donné, un patient ne peut pas être randomisé dans l'essai. La nature incapacitante de la condition empêche l'obtention d'un consentement éclairé prospectif des participants. Dans cette situation, un consentement éclairé sera demandé à un représentant légal personnel ou à un représentant légal professionnel.

Consentement du représentant légal personnel :

Le consentement éclairé sera demandé au représentant légal personnel du patient (Per LR) qui peut être un parent, un partenaire ou un ami proche. Le Per LR sera informé de l'essai par le clinicien responsable ou un membre de l'équipe de recherche et recevra une copie de la déclaration d'accompagnement pour le Per LR avec une fiche d'information du participant (PIS) jointe et invité à donner un avis quant à si le patient s'opposerait à participer à de telles recherches médicales. Si le Per LR décide que le patient n'aurait pas d'objection à participer à l'essai, le Per LR sera invité à signer le formulaire de consentement Per LR qui sera ensuite contresigné par la personne prenant le consentement. L'original sera conservé dans le dossier du site d'essai et une copie sera remise au LR Per et une autre copie placée dans les dossiers médicaux des patients.

Pendant la pandémie de COVID-19, des restrictions de visite sont susceptibles d'être mises en place en raison des mesures de contrôle des infections et, par conséquent, il peut ne pas être possible d'obtenir le consentement du PerLR sur le site clinique. Si le PerLR n'est pas disponible sur le site, la recherche peut contacter le PerLR par téléphone et demander un accord verbal. L'accord verbal sera enregistré dans le formulaire d'accord téléphonique PerLR.

Consentement du représentant légal professionnel :

Comme le patient n'est pas en mesure de donner un consentement éclairé et qu'aucun Per LR n'est disponible, un médecin qui n'est pas lié à la conduite de l'essai peut agir en tant que représentant légal professionnel (Prof LR). Le médecin sera informé de l'essai par le clinicien responsable ou un membre de l'équipe de recherche et recevra une copie du PIS. Si le médecin décide que le patient est apte à participer à l'essai, il lui sera demandé de signer le formulaire de consentement du représentant légal professionnel. L'original sera conservé dans le dossier du site d'essai et une copie remise au Prof LR et une autre copie placée dans le dossier médical des patients.

Consentement rétrospectif du patient :

Les patients seront informés de leur participation à l'essai par le clinicien responsable ou un membre de l'équipe de recherche une fois que le patient aura retrouvé la capacité de comprendre les détails de l'essai. Le clinicien responsable ou un membre de l'équipe de recherche discutera de l'étude avec le patient et le patient recevra une copie du PIS à conserver. Il sera demandé au patient de consentir à participer à l'essai et de signer le formulaire de consentement à continuer qui sera ensuite contresigné par la personne qui donne son consentement. L'original sera conservé dans le dossier du site d'essai et une copie sera remise au patient et une autre copie placée dans le dossier médical du patient. Si le consentement à la poursuite n'est pas obtenu, le consentement du représentant légal restera valable. Si le patient refuse son consentement, l'autorisation d'utiliser les données collectées à ce stade et d'accéder aux dossiers médicaux pour les données d'essai sera demandée au patient.

Retrait du consentement :

Les patients peuvent se retirer ou être retirés (par Per LR ou Prof LR) de l'essai à tout moment sans préjudice.

En cas de demande de retrait de l'étude, le chercheur déterminera quels éléments de l'essai doivent être retirés parmi les possibilités suivantes et cela sera documenté :

• Administration d'Orbcel-C si en cours
• Collecte continue de données pendant l'admission à l'hôpital
• Confirmation du statut vital
• Collecte continue des données après la sortie de l'hôpital Dans le cas où la demande est de se retirer de tous les éléments de l'étude, seules les données anonymisées enregistrées jusqu'au point de retrait seront incluses dans l'analyse de l'étude.

Le consentement sera également demandé pour utiliser les échantillons collectés jusque-là.

Médicament expérimental

Les médicaments expérimentaux sont :

1. Donneur allogénique CD362 enrichi en cellules stromales mésenchymateuses dérivées du cordon ombilical humain (REALIST ORBCEL-C) fournies sous forme de suspension cellulaire cryoconservée stérile à usage unique contenant une dose cellulaire fixe de 100 x 10 ^ 6, 200 x 10 ^ 6 ou 400 x 10 ^ 6 cellules dans des volumes de 10 ml, 20 ml ou 40 ml, respectivement à diluer davantage dans Plasma-Lyte 148 jusqu'à un volume total de 200 ml aux fins d'administration.
2. Solution Plasma-Lyte 148 pour perfusion (200 ml) comme solution de contrôle placebo.

Stockage, décongélation et reconstitution des cellules Orbcel-C :

Les lignes directrices de l'essai fourniront des informations détaillées sur le protocole de stockage, de décongélation et de reconstitution, ainsi que sur l'administration du produit cellulaire Orbcel-C et du placebo.

Stockage des médicaments :

Le médicament à l'étude sera commencé dès que possible après la reconstitution et dans les 6 heures.

Critères d'arrêt du médicament à l'étude :

Le médicament à l'étude sera poursuivi jusqu'à ce que l'une des conditions suivantes soit remplie :

1. Événement indésirable lié au médicament à l'étude
2. Décès ou arrêt du traitement actif
3. Demande de Per LR ou Pro LR de retirer le patient de l'étude
4. Décision du clinicien traitant pour des raisons de sécurité.

Étude de l'observance des médicaments :

Toute omission du médicament à l'étude sera enregistrée dans le CRF pour surveiller la conformité.

Étudier la responsabilité des médicaments :

Le pharmacien des essais cliniques du site et le personnel de l'établissement de thérapie cellulaire conserveront l'entière responsabilité du médicament à l'étude reçu, préparé et distribué aux patients en soins intensifs. Des enregistrements seront conservés permettant la traçabilité entre le donneur de cellules et le receveur de l'IMP. L'administration du médicament sera enregistrée sur le dossier de prescription du patient.

Étudier le retour et la destruction des médicaments :

Tout médicament à l'étude partiellement utilisé doit être éliminé/détruit sur le site conformément aux directives de l'essai et aux politiques locales de gestion des déchets biologiques.

Le produit non utilisé doit être éliminé/détruit sous la supervision du pharmacien chargé des essais cliniques sur le site. Les registres de retour et de destruction seront conservés.

Qualité des données:

Le NICTU fournira une formation au personnel du site sur les processus et procédures d'essai, y compris l'achèvement du CRF et la collecte de données. Au sein de l'USIN, le processus de gestion des données cliniques est régi par des SOP pour assurer la normalisation et le respect des directives et des exigences réglementaires de la Conférence internationale sur l'harmonisation des bonnes pratiques cliniques (ICH GCP). Les données doivent être saisies dans la base de données électronique conformément aux délais de saisie du CRF. Les visites de contrôle sur site pendant l'essai vérifieront : (i) l'exactitude des données saisies dans le CRF, (ii) les entrées par rapport aux documents sources ainsi que le respect du protocole, (iii) les procédures spécifiques à l'essai et (iv) les bonnes pratiques cliniques (GCP). Cette surveillance sera effectuée conformément au plan de surveillance spécifique à l'essai. Les modifications apportées aux données seront enregistrées et entièrement vérifiables. Les erreurs de données seront documentées et des actions correctives mises en œuvre. La validation des données sera mise en œuvre et des rapports de divergence seront générés après la saisie des données pour identifier les données qui peuvent être hors plage ou incohérentes, ou les écarts de protocole, sur la base des contrôles de validation des données programmés dans la base de données des essais cliniques. Pour les données cliniques collectées en routine, le dossier NHS sera le document source et pour les mesures spécifiques à l'étude, le CRF sera le document source.

Gestion de données:

Le PI (ou la personne désignée) collectera toutes les données et les enregistrera dans le CRF. Chaque participant se verra attribuer un numéro d'étude de participant unique lors de l'entrée à l'essai, et celui-ci, ainsi que les initiales, seront utilisés pour l'identifier sur le CRF pendant la durée de l'essai. Les données seront recueillies à partir du moment de l'entrée à l'essai jusqu'à la sortie de l'hôpital. Les données de l'essai seront saisies dans un CRF et traitées électroniquement conformément aux SOP du NICTU et au plan de gestion des données (DMP) spécifique à l'étude. Les données soumises seront examinées pour s'assurer qu'elles sont complètes et saisies dans une base de données personnalisée sécurisée et sauvegardée. Toutes les précautions seront prises pour garantir la sécurité et l'intégrité des données, ainsi que la conformité au RGPD et à la loi sur la protection des données de 2018. Les requêtes de données seront soulevées par voie électronique. Le personnel du site désigné devra répondre à ces requêtes dans un délai de 2 semaines et les renvoyer à la CTU après que les requêtes auront été examinées et signées par le CI/membre du personnel délégué. Toute information modifiée sera alors entrée dans la base de données de l'étude. Une copie du formulaire de demande de données signé doit être conservée avec le CRF sur le site de l'investigateur.

Si le participant est transféré dans un autre hôpital, le PI ou un membre désigné de l'équipe d'étude du site assurera la liaison avec l'hôpital d'accueil pour assurer la saisie complète des données conformément aux instructions du CRF. Si cela n'est pas possible, le résultat principal doit être collecté au minimum. Les CRF doivent être soumis à la CTU conformément au calendrier de soumission des CRF. La censure des données pour chaque essai aura lieu 90 jours après la randomisation.

Population d'analyse L'analyse principale sera menée sur toutes les données de résultats obtenues de tous les participants, indépendamment de l'adhésion au protocole, c'est-à-dire l'analyse de l'intention de traiter.

Il est possible que certains sujets inscrits ne soient pas traités avec le médicament à l'étude. Par conséquent, une analyse secondaire de l'analyse de la population tous traités sera entreprise.

Pour l'essai de phase 1, aucune analyse statistique formelle ne sera effectuée sur les données de sécurité. L'analyse principale sera descriptive et se concentrera sur les événements indésirables. Le nombre d'événements associés à la perfusion cellulaire prédéfinis sera également signalé. Une analyse descriptive de la fonction des organes pulmonaires et non pulmonaires sera également entreprise. Nous prévoyons de publier les données de l'étude de phase 1.

Dans l'essai de phase 1 REALIST terminé, l'infusion de 400 millions de cellules a été réalisée sans aucune toxicité limitant la dose au jour 7 et a été approuvée par le DMEC comme dose d'intervention pour cette étude.

Pour l'essai de phase 2, les événements indésirables seront rapportés comme pour l'étude de phase 1. Pour les résultats distribués en continu, les différences entre les groupes seront testées à l'aide de tests t d'échantillons indépendants et d'une analyse de covariance avec des transformations des variables en normalité, le cas échéant, ou des équivalents non paramétriques. Les tests du chi carré (ou tests exacts de Fisher) seront utilisés pour les variables catégorielles. Une valeur p de 0,05 sera considérée comme significative.

Les corrélations entre les changements dans les marqueurs biologiques mesurés et les résultats physiologiques et cliniques seront évaluées par des méthodes graphiques et statistiques appropriées, y compris le coefficient de corrélation de Pearson (ou Spearman).

Une analyse finale et un rapport de l'étude de phase 1 sont prévus après le suivi de 90 jours du dernier patient. Une analyse finale et un rapport de l'étude de phase 2 sont prévus après le suivi de 90 jours du dernier patient. Les données de suivi à 2 ans seront publiées par la suite et constitueront un résultat important à long terme. Un plan d'analyse statistique détaillé sera rédigé et approuvé par le DMEC indépendant avant toute analyse.

Tous les calculs de puissance et la méthodologie d'analyse des données ont été confirmés par le statisticien des essais de l'Unité des essais cliniques d'Irlande du Nord (NICTU).

Données manquantes:

Tous les efforts seront faits pour minimiser les données de référence et les résultats manquants dans cet essai. Le niveau et le modèle des données manquantes dans les variables de référence et les résultats seront établis en formant des tableaux appropriés et les causes probables de toute donnée manquante seront étudiées. Ces informations seront utilisées pour déterminer si le niveau et le type de données manquantes ont le potentiel d'introduire un biais dans les résultats d'analyse pour les méthodes statistiques proposées, ou de réduire considérablement la précision des estimations liées aux effets du traitement. Si nécessaire, ces questions seront traitées en utilisant des méthodes d'imputation multiple ou bayésiennes pour les données manquantes, selon le cas.

Taille de l'échantillon:

L'essai de phase 1 recrutera jusqu'à 18 participants. La taille de l'échantillon pour l'essai REALIST de phase 2 est de 60 patients atteints de SDRA dû au COVID-19 et de 60 patients atteints de SDRA non dû au COVID-19 (30 dans chacun des groupes ORBCEL-C et placebo). En raison des différences cliniques chez les patients atteints de SDRA dû au COVID-19 et à d'autres causes de SDRA, les patients atteints de SDRA dû au COVID-19 et à d'autres causes de SDRA seront recrutés dans des cohortes distinctes. Cela facilitera également la communication en temps opportun des résultats de chaque cohorte.

Bien que l'objectif principal de l'essai de phase 2 soit la sécurité, il est cependant possible de détecter une différence dans les résultats physiologiques.

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité sera la différence d'indice d'oxygénation (OI) entre les groupes ORBCEL-C et placebo au jour 7. Sur la base de nos données d'un essai clinique récemment achevé sur le SDRA, la moyenne (écart type ; écart-type) OI au jour 7 chez les patients atteints de SDRA est de 62(51)cmH2O/kPa [4]. Pour permettre un recrutement 1:1 (ORBCEL-C vs placebo), un échantillon de 56 sujets aura une puissance de 80 % à un niveau de signification bilatéral de 0,05 en utilisant un test t à deux échantillons pour détecter une différence cliniquement significative de 39 cmH2O /kPa en OI entre les groupes. Dans une précédente étude de phase 2 de taille similaire, nous avons constaté qu'une intervention peut démontrer un changement d'IO d'une ampleur similaire confirmant qu'un effet de traitement de cette taille peut être atteint [4].

Bien que nous prévoyions peu de retraits ou de perdus de vue, nous en avons tenu compte dans le calcul de la taille de l'échantillon. Dans des études multicentriques antérieures au Royaume-Uni, moins de 3 % des patients gravement malades ont retiré leur consentement ou ont été perdus de vue [4, 65]. Par conséquent, un taux d'abandon prudent de 5 % a été estimé et l'étude nécessitera un total de 60 patients (30 patients dans le groupe ORBCEL-C et 30 dans le groupe placebo).