Reparatur des akuten Atemnotsyndroms durch Stromazellenverabreichung (REALIST) (REALIST)

Die Rolle von MSCs als neuartige Behandlung bei ARDS. Mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind eine mononukleäre Zellpopulation, die das Potenzial hat, sich in mehrere Linien zu differenzieren, insbesondere in Knochen-, Knorpel- und Adipozytenzellen. Zellbasierte Therapien werden als „nächste Säule der Medizin“ bezeichnet. MSCs stellen einen innovativen Ansatz mit erheblichen therapeutischen Aussichten für ARDS dar. MSCs besitzen mehrere vorteilhafte biologische Eigenschaften, einschließlich einer bequemen Isolierung, einer leichten Expansion in Kultur unter Beibehaltung der genetischen Stabilität, einer minimalen Immunogenität und der Möglichkeit einer allogenen Transplantation.

MSCs reduzieren Entzündungen und verbessern die bakterielle Clearance während einer bakteriellen Pneumonie von Nagetieren und Mäusen und verstärken die Reparatur der tierischen und menschlichen Lunge. Große Tierversuche haben diese vorteilhaften Wirkungen ebenfalls repliziert. Aus Knochenmark (BM) stammende hMSCs verminderten die akute Lungenschädigung (ALI), ohne Organtoxizität bei Endotoxin-geschädigten Schweinen hervorzurufen. Es wurden zwei kleine randomisierte Phase-1-Studien mit an Kunststoff haftenden MSCs bei Patienten mit ARDS durchgeführt. In Japan verwendeten Forscher in einer kleinen Kohorte (n = 12) von Patienten mit ARDS, die 1:1 zu MSCs oder Placebo randomisiert wurden, adhärente Zellen aus Fettgewebe, die zeigten, dass die Zellen in dieser Patientengruppe sicher und gut verträglich waren und waren verbunden mit reduzierten Plasmaspiegeln des Markers SP-D für Verletzungen der Alveolarepithelzellen. In den USA hat Matthay die Phase-1-START-Studie abgeschlossen, in der er eine Dosiseskalationsstudie von MSCs aus plastisch haftendem Knochenmark bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ARDS verwendet. START zeigte, dass aus Knochenmark gewonnene MSCs in ähnlichen Dosen wie die in dieser Studie vorgeschlagenen sicher und gut verträglich sind (n = 9), mit einem Trend zu verringerter Lungenschädigung in der Gruppe, die mit der höchsten Behandlung (10 x 10 ^ 6 Zellen / kg) verglichen wurde mit den niedrigeren Dosen, 1-5x10^6 Zellen/kg.

Aktuelle (20. März 2020) Daten zur neuartigen Coronavirus-Krankheit (COVID-19) deuten darauf hin, dass sie eine Sterblichkeitsrate von ~3,4 % verursacht, verglichen mit <0,1 % bei der saisonalen Influenza. ARDS tritt in etwa 20 % der Fälle von COVID-19 auf, und Atemversagen ist die häufigste Todesursache. In einer multizentrischen restropektiven Studie mit 150 bestätigten Fällen in Wuhan, China, trat ARDS bei einem signifikant größeren Anteil der Nicht-Überlebenden auf, 81 % (55/68 Patienten) im Vergleich zu nur 9 % der Überlebenden (7/82 Patienten); p<0,01. In einer anderen Studie mit 193 bestätigten COVID-19-Fällen wurde ARDS mit einer signifikant höheren Rate bei nicht überlebenden 93 % (50/54 Patienten) im Vergleich zu 7 % (9/137) überlebenden Patienten beobachtet; p<0,0001.

Während der aktuellen COVID-19-Pandemie wurden MSCs in einer Pilotstudie an sieben Patienten mit COVID-19-Pneumonie verabreicht. Eine einzelne Infusion von 1 x 10^6 MSCs wurde intravenös verabreicht, wenn sich ihr Zustand trotz anderer Behandlungen als verschlechtert erachtete, jedoch nur 1 der 7 Patienten eine Intensivpflege und mechanische Beatmung benötigte. 4 Patienten wurden als schwer mit Beeinträchtigung der Atemfunktion beschrieben. Die Patienten wurden 14 Tage lang nachbeobachtet, und es wurden keine Infusionstoxizität oder Nebenwirkungen gemeldet.

Versuchsdesign:

Die Phase-1-Studie ist eine Open-Label-Pilotstudie zur Dosiseskalation, in der Kohorten von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ARDS zunehmende Dosen einer einzelnen Infusion von Realist Orbcel-C in einem 3+3-Design erhalten. Wir planen zunächst 3 Kohorten mit 3 Probanden/Kohorte. Geplante Dosen für die 3 Kohorten bis zum Ausbleiben von Sicherheitsbedenken sind 100 x 10^6 Zellen, 200 x 10^6 Zellen und 400 x 10^6 Zellen.

In der abgeschlossenen REALIST-Studie der Phase 1 wurde die Infusion von 400 Millionen Zellen ohne dosislimitierende Toxizität am Tag 7 erreicht und wurde von der DMEC als Intervention für diese Studie genehmigt.

Die Phase-2-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit verdeckter Zuordnung, bei der die 400 x 10^6-Zelldosis von Realist Orbcel-C bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ARDS aufgrund von COVID-19 oder anderen Ursachen von ARDS verwendet wird.

Hauptziel:

Bewertung der Sicherheit einer einzelnen intravenösen Infusion von REALIST ORBCEL-C-Zellen bei Patienten mit ARDS aufgrund von COVID-19.

Sekundäre Ziele:

Bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ARDS zur Bestimmung der Wirkung einer einzelnen intravenösen Infusion von REALIST ORBCEL-C-Zellen auf:

1. Physiologische Indizes der respiratorischen Dysfunktion, die den Schweregrad des ARDS widerspiegeln, gemessen anhand des Oxygenierungsindex (OI), der respiratorischen Compliance und des P/F-Verhältnisses.
2. Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-Score.
3. Extubation und Reintubation
4. Beatmungsfreie Tage an Tag 28
5. Dauer der Belüftung
6. Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation und im Krankenhaus
7. 28-Tage- und 90-Tage-Sterblichkeit

Bevölkerung:

Die Patienten werden prospektiv täglich gescreent. Alle Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ARDS werden in ein Screening-Protokoll aufgenommen. Wenn möglich, werden während der Phase-2-Studie alle Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ARDS aufgrund von COVID-19 oder anderen Ursachen von ARDS in ein Screening-Protokoll aufgenommen. Wird der Patient nicht rekrutiert, wird der Grund protokolliert. Zu diesen Patienten wird ein vollständig anonymisierter Minimaldatensatz erhoben (Alter, Geschlecht, APACHE-II-Score, schlechtestes P/F-Verhältnis zum Zeitpunkt der Erhebung, Gründe für die Nichtaufnahme und Vitalzustand). Der APACHE-II-Score und der Vitalstatus werden unter Verwendung einer anonymisierten Verknüpfung mit der ICNARC-Datenbank über eine definierte CMP-Nummer (oder gleichwertig) erfasst. Dies ermöglicht einen Vergleich, um festzustellen, ob die Studienpopulation repräsentativ für die Gesamtkohorte von Patienten ist. Diese Informationen sind erforderlich, um eine unvoreingenommene Studienpopulation zu ermitteln und sicherzustellen, dass die Studie gemäß den CONSORT-Richtlinien (www.consort-statement.org) berichtet werden kann.

Einwilligung des Patienten:

Einwilligungsverfahren:

Die Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen durchgeführt, die ihren Ursprung in der Deklaration von Helsinki haben. Der leitende Prüfarzt (CI) (oder sein Beauftragter) ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass jeder Patient oder ein gesetzlicher Vertreter seine informierte Einwilligung zur Teilnahme an der Studie erteilt. Ein entsprechend ausgebildeter Arzt oder eine Krankenschwester kann die Zustimmung einholen. Die Person, die die Einwilligung nach Aufklärung entgegennimmt, muss GCP-geschult, angemessen qualifiziert und erfahren sein und ihr wurde diese Pflicht im Delegierungsprotokoll übertragen. Vor der Erhebung von Studiendaten und der Verabreichung des Studienmedikaments müssen geeignete Unterschriften und Daten auf der Dokumentation der Einwilligungserklärung eingeholt werden. Wenn keine Einwilligung erteilt wird, kann ein Patient nicht in die Studie randomisiert werden. Die handlungsunfähige Natur des Zustands schließt die Einholung einer prospektiven informierten Zustimmung der Teilnehmer aus. In dieser Situation wird die informierte Zustimmung eines persönlichen gesetzlichen Vertreters oder eines professionellen gesetzlichen Vertreters eingeholt.

Persönliche gesetzliche Vertretereinwilligung:

Die Einwilligung nach Aufklärung wird vom persönlichen gesetzlichen Vertreter des Patienten (per LR) eingeholt, der ein Verwandter, Partner oder enger Freund sein kann. Der Per LR wird vom verantwortlichen Kliniker oder einem Mitglied des Forschungsteams über die Studie informiert und erhält eine Kopie der Begleiterklärung für den Per LR mit beigefügtem Teilnehmerinformationsblatt (PIS) und wird gebeten, eine Stellungnahme dazu abzugeben ob der Patient der Teilnahme an einer solchen medizinischen Forschung widersprechen würde. Wenn der Per LR entscheidet, dass der Patient keine Einwände gegen die Teilnahme an der Studie hat, wird der Per LR gebeten, die Einwilligungserklärung des Per LR zu unterzeichnen, die dann von der Person, die die Einwilligung entgegennimmt, gegengezeichnet wird. Das Original wird in der Akte des Prüfzentrums aufbewahrt und eine Kopie wird dem Per LR ausgehändigt und eine weitere Kopie wird in die Krankenakte des Patienten aufgenommen.

Während der COVID-19-Pandemie gelten aufgrund von Infektionsschutzmaßnahmen voraussichtlich Besuchseinschränkungen und daher ist es möglicherweise nicht möglich, die Zustimmung des PerLR am klinischen Standort einzuholen. Wenn der PerLR vor Ort nicht verfügbar ist, kann die Forschung den PerLR telefonisch kontaktieren und eine mündliche Vereinbarung einholen. Die mündliche Vereinbarung wird im telefonischen Vereinbarungsformular von PerLR festgehalten.

Berufsrechtliche Vertretungszusage:

Da der Patient nicht in der Lage ist, eine informierte Einwilligung zu geben und kein Per LR vorliegt, kann ein Arzt, der nicht mit der Durchführung der Studie in Verbindung steht, als berufsrechtlicher Vertreter auftreten (Prof. LR). Der Arzt wird vom verantwortlichen Kliniker oder einem Mitglied des Forschungsteams über die Studie informiert und erhält eine Kopie des PIS. Wenn der Arzt entscheidet, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie geeignet ist, wird dieser Arzt gebeten, die Einverständniserklärung des gesetzlichen Vertreters zu unterzeichnen. Das Original wird in der Akte des Prüfzentrums aufbewahrt und eine Kopie an Prof. LR übergeben und eine weitere Kopie in die Krankenakte des Patienten aufgenommen.

Retrospektive Patienteneinwilligung:

Die Patienten werden vom verantwortlichen Kliniker oder einem Mitglied des Forschungsteams über ihre Teilnahme an der Studie informiert, sobald der Patient wieder in der Lage ist, die Einzelheiten der Studie zu verstehen. Der verantwortliche Kliniker oder ein Mitglied des Forschungsteams bespricht die Studie mit dem Patienten und der Patient erhält eine Kopie des PIS zur Aufbewahrung. Der Patient wird um sein Einverständnis zur Teilnahme an der Studie und zur Unterzeichnung des Formulars zur Einwilligung zur Fortsetzung gebeten, das dann von der Person, die die Einwilligung entgegennimmt, gegengezeichnet wird. Das Original wird in der Akte des Prüfzentrums aufbewahrt und eine Kopie wird dem Patienten ausgehändigt und eine weitere Kopie wird in die Krankenakte des Patienten aufgenommen. Wird die Zustimmung zur Fortsetzung nicht eingeholt, bleibt die Zustimmung des gesetzlichen Vertreters bestehen. Wenn der Patient die Zustimmung verweigert, wird der Patient um Erlaubnis gebeten, die bis zu diesem Zeitpunkt gesammelten Daten zu verwenden und auf medizinische Aufzeichnungen für Studiendaten zuzugreifen.

Widerruf der Einwilligung:

Patienten können sich jederzeit unbeschadet von der Studie zurückziehen oder (von Per LR oder Prof LR) aus der Studie zurückziehen.

Im Falle eines Antrags auf Abbruch der Studie legt der Forscher fest, welche Elemente der Studie aus den folgenden Möglichkeiten zurückgezogen werden sollen, und dies wird dokumentiert:

• Orbcel-C-Verwaltung, falls noch nicht abgeschlossen
• Laufende Datenerhebung während der Krankenhauseinweisung
• Bestätigung des Vitalstatus
• Laufende Datenerhebung nach Entlassung aus dem Krankenhaus Für den Fall, dass der Wunsch besteht, aus allen Teilen der Studie auszuscheiden, werden nur bis zum Zeitpunkt des Ausscheidens anonymisierte Daten in die Studienanalyse aufgenommen.

Auch für die Verwendung der bis dahin gesammelten Proben wird um Zustimmung gebeten.

Prüfpräparat

Die Prüfpräparate sind:

1. Allogener Spender CD362-angereicherte humane mesenchymale Stromazellen aus der Nabelschnur (REALIST ORBCEL-C), geliefert als sterile, kryokonservierte Zellsuspension zum Einmalgebrauch mit einer festen Zelldosis von entweder 100 x 10^6, 200 x 10^6 oder 400 x 10^6 Zellen in 10-ml-, 20-ml- oder 40-ml-Volumina, die in Plasma-Lyte 148 zu Verabreichungszwecken auf ein Gesamtvolumen von 200 ml weiter verdünnt werden.
2. Plasma-Lyte 148 Infusionslösung (200 ml) als Placebo-Kontrolllösung.

Lagerung, Auftauen und Rekonstitution von Orbcel-C-Zellen:

Die Studienrichtlinien enthalten detaillierte Informationen zum Protokoll für die Lagerung, das Auftauen und die Rekonstitution sowie die Verabreichung des Zellprodukts Orbcel-C und des Placebos.

Arzneimittellagerung:

Mit der Verabreichung des Studienmedikaments wird so schnell wie möglich nach der Rekonstitution und innerhalb von 6 Stunden begonnen.

Kriterien für den Abbruch der Studienmedikation:

Das Studienmedikament wird fortgesetzt, bis eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:

1. Medikamentbezogenes unerwünschtes Ereignis untersuchen
2. Tod oder Abbruch der aktiven Behandlung
3. Antrag von Per LR oder Pro LR, den Patienten aus der Studie zurückzuziehen
4. Entscheidung des behandelnden Arztes aus Sicherheitsgründen.

Studienmedikations-Compliance:

Jedes Auslassen des Studienmedikaments wird im CRF aufgezeichnet, um die Einhaltung zu überwachen.

Verantwortlichkeit für Studienmedikamente:

Der Apotheker des Standorts für klinische Studien und das Personal der Zelltherapieeinrichtung tragen die volle Verantwortung für das erhaltene, zubereitete und an die Patienten auf der Intensivstation abgegebene Studienmedikament. Es werden Aufzeichnungen geführt, die eine Rückverfolgbarkeit zwischen dem Zellspender und dem IMP-Empfänger ermöglichen. Die Arzneimittelverabreichung wird in der Verschreibungskarte des Patienten vermerkt.

Rückgabe und Vernichtung von Studienmedikamenten:

Alle teilweise verbrauchten Studienmedikamente sollten gemäß den Studienrichtlinien und den örtlichen Richtlinien zur Entsorgung biologischer Abfälle am Prüfzentrum entsorgt/vernichtet werden.

Nicht verwendetes Produkt sollte unter Aufsicht des Apothekers am Standort der klinischen Studien entsorgt/vernichtet werden. Aufzeichnungen über Rückgabe und Vernichtung werden aufbewahrt.

Datenqualität:

Das NICTU wird das Personal vor Ort in Studienprozessen und -verfahren schulen, einschließlich CRF-Vervollständigung und Datenerfassung. Innerhalb der NICTU wird der klinische Datenverwaltungsprozess durch SOPs geregelt, um die Standardisierung und Einhaltung der Richtlinien und regulatorischen Anforderungen der International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (ICH GCP) sicherzustellen. Die Daten müssen gemäß den CRF-Eingabefristen in die elektronische Datenbank eingegeben werden. Überwachungsbesuche vor Ort während der Studie prüfen: (i) die Genauigkeit der in das CRF eingegebenen Daten, (ii) Einträge anhand von Quelldokumenten neben der Einhaltung des Protokolls, (iii) studienspezifische Verfahren und (iv) gute klinische Praxis (GCP). Diese Überwachung wird gemäß dem studienspezifischen Überwachungsplan durchgeführt. Änderungen an Daten werden aufgezeichnet und sind vollständig überprüfbar. Datenfehler werden dokumentiert und Korrekturmaßnahmen eingeleitet. Die Datenvalidierung wird implementiert und Diskrepanzberichte werden nach der Dateneingabe erstellt, um Daten zu identifizieren, die möglicherweise außerhalb des Bereichs oder inkonsistent sind, oder Protokollabweichungen, basierend auf Datenvalidierungsprüfungen, die in der Datenbank für klinische Studien programmiert sind. Für routinemäßig erhobene klinische Daten ist der NHS-Datensatz das Quelldokument und für studienspezifische Messungen ist das CRF das Quelldokument.

Datenmanagement:

Der PI (oder Beauftragte) sammelt alle Daten und zeichnet diese im CRF auf. Jedem Teilnehmer wird beim Eintritt in die Studie eine eindeutige Studienteilnehmernummer zugewiesen, die zusammen mit den Initialen verwendet wird, um ihn oder sie auf dem CRF für die Dauer der Studie zu identifizieren. Die Daten werden vom Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus erhoben. Die Studiendaten werden in ein CRF eingegeben und gemäß den NICTU-SOPs und dem studienspezifischen Datenmanagementplan (DMP) elektronisch verarbeitet. Die übermittelten Daten werden auf Vollständigkeit überprüft und in eine sichere, gesicherte benutzerdefinierte Datenbank eingegeben. Es wird sorgfältig darauf geachtet, die Datensicherheit und -integrität sowie die Einhaltung der DSGVO und des Datenschutzgesetzes von 2018 zu gewährleisten. Datenabfragen werden elektronisch erhoben. Das benannte Standortpersonal muss diese Anfragen innerhalb von 2 Wochen beantworten und sie an die CTU zurücksenden, nachdem die Anfragen geprüft und vom CI/delegierten Mitarbeiter unterzeichnet wurden. Geänderte Angaben werden dann in die Studiendatenbank übernommen. Eine Kopie des unterzeichneten Datenabfrageformulars sollte zusammen mit dem CRF am Standort des Prüfers aufbewahrt werden.

Wenn der Teilnehmer in ein anderes Krankenhaus verlegt wird, wird sich der PI oder ein designiertes Mitglied des Standortstudienteams mit dem aufnehmenden Krankenhaus in Verbindung setzen, um eine vollständige Datenerfassung gemäß den CRF-Anweisungen sicherzustellen. Ist dies nicht möglich, muss mindestens das primäre Outcome erhoben werden. CRFs sind gemäß dem CRF-Einreichungsplan bei der CTU einzureichen. Die Datenzensur für jede Studie erfolgt 90 Tage nach der Randomisierung.

Analysepopulation Die primäre Analyse wird an allen Ergebnisdaten durchgeführt, die von allen Teilnehmern erhalten wurden, unabhängig von der Einhaltung des Protokolls, d. h. der Intention-to-treat-Analyse.

Es ist möglich, dass einige eingeschriebene Probanden nicht mit dem Studienmedikament behandelt werden. Daher wird eine Sekundäranalyse der Analyse der Gesamtpopulation durchgeführt.

Für die Phase-1-Studie wird keine formelle statistische Analyse der Sicherheitsdaten durchgeführt. Die primäre Analyse wird beschreibend sein und sich auf unerwünschte Ereignisse konzentrieren. Die Anzahl der vordefinierten Ereignisse im Zusammenhang mit der Zellinfusion wird ebenfalls gemeldet. Eine deskriptive Analyse der pulmonalen und nicht-pulmonalen Organfunktion wird ebenfalls durchgeführt. Wir planen, die Daten aus der Phase-1-Studie zu veröffentlichen.

In der abgeschlossenen Phase-1-Studie REALIST wurde eine Infusion von 400 Millionen Zellen ohne dosislimitierende Toxizität am Tag 7 erreicht und wurde von der DMEC als Interventionsdosis für diese Studie genehmigt.

Für die Phase-2-Studie werden unerwünschte Ereignisse wie für die Phase-1-Studie gemeldet. Bei kontinuierlich verteilten Ergebnissen werden die Unterschiede zwischen den Gruppen unter Verwendung von t-Tests für unabhängige Stichproben und einer Kovarianzanalyse mit Transformationen von Variablen in Normalverteilung, falls zutreffend, oder nichtparametrische Äquivalente getestet. Chi-Quadrat-Tests (oder exakte Tests nach Fisher) werden für kategoriale Variablen verwendet. Ein p-Wert von 0,05 wird als signifikant angesehen.

Korrelationen zwischen Änderungen der gemessenen biologischen Marker und physiologischen und klinischen Ergebnissen werden durch geeignete grafische und statistische Methoden einschließlich des Korrelationskoeffizienten von Pearson (oder Spearman) bewertet.

Eine abschließende Analyse und ein Bericht der Phase-1-Studie sind nach der 90-tägigen Nachsorge des letzten Patienten geplant. Eine abschließende Analyse und ein Bericht der Phase-2-Studie sind nach der 90-tägigen Nachsorge des letzten Patienten geplant. Die 2-Jahres-Follow-up-Daten werden danach veröffentlicht und sind ein wichtiges langfristiges Ergebnis. Vor jeder Analyse wird ein detaillierter statistischer Analyseplan erstellt und vom unabhängigen DMEC genehmigt.

Alle Leistungsberechnungen und Methoden zur Datenanalyse wurden vom Studienstatistiker der Northern Ireland Clinical Trials Unit (NICTU) bestätigt.

Fehlende Daten:

Es werden alle Anstrengungen unternommen, um fehlende Ausgangs- und Ergebnisdaten in dieser Studie zu minimieren. Das Niveau und Muster der fehlenden Daten in den Baseline-Variablen und -Ergebnissen wird durch die Erstellung geeigneter Tabellen ermittelt, und die wahrscheinlichen Ursachen für fehlende Daten werden untersucht. Diese Informationen werden verwendet, um festzustellen, ob das Ausmaß und die Art der fehlenden Daten das Potenzial haben, Verzerrungen in die Analyseergebnisse für die vorgeschlagenen statistischen Methoden einzuführen oder die Genauigkeit der Schätzungen in Bezug auf Behandlungseffekte erheblich zu verringern. Falls erforderlich, werden diese Probleme mit multipler Imputation oder bayesianischen Methoden für fehlende Daten behandelt.

Probengröße:

Die Phase-1-Studie wird bis zu 18 Teilnehmer rekrutieren. Die Stichprobengröße für die Phase-2-Studie REALIST beträgt 60 Patienten mit ARDS aufgrund von COVID-19 und 60 Patienten mit ARDS, die nicht auf COVID-19 zurückzuführen sind (30 in jeder der ORBCEL-C- und Placebo-Gruppen). Aufgrund der klinischen Unterschiede bei Patienten mit ARDS aufgrund von COVID-19 und anderen Ursachen von ARDS werden Patienten mit ARDS aufgrund von COVID-19 und anderen Ursachen von ARDS als separate Kohorten rekrutiert. Dies erleichtert auch die zeitnahe Berichterstattung über die Ergebnisse jeder Kohorte.

Obwohl das Hauptaugenmerk der Phase-2-Studie auf der Sicherheit liegt, besteht jedoch die Möglichkeit, einen Unterschied in den physiologischen Ergebnissen zu erkennen.

Das primäre Wirksamkeitsergebnismaß ist der Unterschied im Oxygenierungsindex (OI) zwischen den mit ORBCEL-C und Placebo behandelten Gruppen an Tag 7. Basierend auf unseren Daten aus einer kürzlich abgeschlossenen klinischen Studie zu ARDS, dem Mittelwert (Standardabweichung; SD) OI am Tag 7 bei Patienten mit ARDS 62(51)cmH2O/kPa [4]. Um eine 1:1-Rekrutierung (ORBCEL-C vs. Placebo) zu ermöglichen, hat eine Stichprobengröße von 56 Probanden eine Power von 80 % bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 unter Verwendung eines t-Tests mit zwei Stichproben, um einen klinisch signifikanten Unterschied von 39 cmH2O zu erkennen /kPa in OI zwischen Gruppen. In einer früheren Phase-2-Studie ähnlicher Größe haben wir festgestellt, dass eine Intervention eine Änderung des OI in ähnlicher Größenordnung nachweisen kann, was bestätigt, dass ein Behandlungseffekt dieser Größe erreicht werden kann [4].

Obwohl wir mit wenigen Rücknahmen oder Folgeverlusten rechnen, haben wir dies bei der Berechnung der Stichprobengröße berücksichtigt. In früheren multizentrischen Studien im Vereinigten Königreich bei kritisch Kranken zogen <3 % die Einwilligung zurück oder wurden nicht mehr nachbeobachtet [4, 65]. Daher wurde eine konservative Drop-out-Rate von 5 % geschätzt und die Studie wird insgesamt 60 Patienten erfordern (30 Patienten in der ORBCEL-C- und 30 in der Placebo-Gruppe).