Reparación del Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda mediante Administración de Células Estromales (REALIST) (REALIST)

El papel de las MSC como tratamiento novedoso en el SDRA. Las células madre mesenquimales (MSC) son una población de células mononucleares que tienen el potencial de diferenciarse en múltiples linajes, y en particular en células de hueso, cartílago y adipocitos. Las terapias basadas en células se han denominado el "próximo pilar de la medicina". Las MSC constituyen un enfoque innovador con una promesa terapéutica sustancial para el ARDS. Las MSC poseen varias características biológicas favorables, incluido el aislamiento conveniente, la facilidad de expansión en cultivo manteniendo la estabilidad genética, la inmunogenicidad mínima y la viabilidad para el trasplante alogénico.

Las MSC reducen la inflamación y mejoran la eliminación de bacterias durante la neumonía bacteriana de roedores y murino, y aumentan la reparación del pulmón animal y humano. Los estudios en animales grandes también han replicado estos efectos beneficiosos. Las hMSC derivadas de la médula ósea (BM) redujeron la lesión pulmonar aguda (ALI), sin producir toxicidad orgánica, en cerdos lesionados por endotoxinas. Se han realizado dos pequeños estudios aleatorizados de fase 1 de MSC adherentes a plástico en pacientes con ARDS. En Japón, los investigadores usaron células adherentes plásticas derivadas de tejido adiposo en una pequeña cohorte (n=12) de pacientes con ARDS asignados al azar 1:1 a MSC o placebo: lo que demuestra que las células eran seguras y bien toleradas en este grupo de pacientes, y fueron asociado con niveles plasmáticos reducidos del marcador de lesión de células epiteliales alveolares SP-D. En los EE. UU., Matthay completó el ensayo START de fase 1, utilizando un estudio de aumento de dosis de MSC derivadas de médula ósea adherentes a plástico, en pacientes con ARDS de moderado a grave. START mostró que las MSC derivadas de la médula en dosis similares a las propuestas en este estudio son seguras y bien toleradas (n=9), con una tendencia a reducir la lesión pulmonar en el grupo tratado con la más alta (10x10^6 células/kg) en comparación con las dosis más bajas, 1-5x10^6células/kg.

Los datos actuales (20 de marzo de 2020) sobre la nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19) sugieren que causa una tasa de mortalidad de ~3,4 %, en comparación con <0,1 % con la influenza estacional. El ARDS ocurre en aproximadamente el 20% de los casos de COVID-19 y la insuficiencia respiratoria es la principal causa de mortalidad. En un estudio multicéntrico de restauración de 150 casos confirmados en Wuhan, China, el SDRA ocurrió en una proporción significativamente mayor de no sobrevivientes 81 % (55/68 pacientes) en comparación con solo el 9 % de sobrevivientes (7/82 pacientes); p<0,01. En otro estudio de 193 casos confirmados de COVID-19, se observó una tasa significativamente mayor de ARDS en los no sobrevivientes 93 % (50/54 pacientes) en comparación con los sobrevivientes, 7 % (9/137) pacientes; p<0,0001.

Durante la actual pandemia de COVID-19, se administraron MSC en un estudio piloto de siete pacientes con neumonía por COVID-19. Se administró una infusión única de 1 x 10 ^ 6 MSC por vía intravenosa cuando se consideró que su condición se estaba deteriorando a pesar de otros tratamientos; sin embargo, solo 1 de los 7 pacientes requirió cuidados intensivos y ventilación mecánica. 4 pacientes fueron descritos como graves con compromiso de la función respiratoria. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante 14 días y no se informó toxicidad por infusión ni eventos adversos.

Diseño de prueba:

El ensayo de fase 1 es un estudio piloto abierto de escalada de dosis en el que cohortes de sujetos con SDRA de moderado a grave recibirán dosis crecientes de una infusión única de Realist Orbcel-C en un diseño 3+3. Inicialmente planeamos 3 cohortes con 3 sujetos/cohorte. Las dosis planificadas para las 3 cohortes pendientes de ausencia de problemas de seguridad son 100 x 10 ^ 6 células, 200 x 10 ^ 6 células y 400 x 10 ^ 6 células.

En el ensayo REALIST de Fase 1 completado, se logró la infusión de 400 millones de células sin ninguna toxicidad limitante de la dosis en el día 7 y ha sido aprobado por la DMEC como la intervención para este estudio.

El ensayo de fase 2 es un estudio aleatorizado, doble ciego, con asignación oculta y controlado con placebo que utiliza la dosis de 400x10^6 células de Realist Orbcel-C en pacientes con SDRA de moderado a grave debido a COVID-19 u otras causas de SDRA.

Objetivo primario:

Evaluar la seguridad de una infusión intravenosa única de células REALIST ORBCEL-C en pacientes con SDRA por COVID-19.

Objetivos secundarios:

En pacientes con SDRA de moderado a grave, para determinar el efecto de una infusión intravenosa única de células REALIST ORBCEL-C sobre:

1. Índices fisiológicos de disfunción respiratoria que reflejan la gravedad del SDRA, medidos por el índice de oxigenación (OI), la distensibilidad respiratoria y la relación P/F.
2. Puntuación de evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA).
3. Extubación y reintubación
4. Días libres de ventilación el día 28
5. Duración de la ventilación
6. Duración de la estancia en UCI y hospitalaria
7. Mortalidad a los 28 y 90 días

Población:

Los pacientes serán examinados prospectivamente todos los días. Todos los pacientes con SDRA de moderado a grave se incluirán en un registro de detección. Si es posible, durante el ensayo de fase 2, todos los pacientes con SDRA de moderado a grave debido a la COVID-19 u otras causas de SDRA se ingresarán en un registro de detección. Si el paciente no es reclutado se registrará el motivo. Se registrará un conjunto de datos mínimo totalmente anónimo sobre estos pacientes (edad, sexo, puntuación APACHE II, peor relación P/F en el momento de la evaluación, motivos de no inscripción y estado vital). La puntuación APACHE II y el estado vital se recopilarán mediante un enlace anónimo a la base de datos ICNARC a través de un número CMP definido (o equivalente). Esto permitirá la comparación para identificar que la población del estudio es representativa de la cohorte general de pacientes. Esta información es necesaria para establecer una población de estudio imparcial y para garantizar que el estudio se pueda informar de acuerdo con las pautas de CONSORT (www.consort-statement.org).

Consentimiento del paciente:

Procedimiento de consentimiento informado:

El estudio se realizará de acuerdo con los principios éticos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki. El investigador principal (CI) (o la persona designada) es responsable de garantizar que cada paciente o su representante legal otorgue el consentimiento informado para la participación en el ensayo. Un médico o una enfermera debidamente capacitados pueden tomar el consentimiento. La persona que toma el consentimiento informado debe estar capacitada en GCP, debidamente calificada y con experiencia, y se le ha delegado esta función en el registro de delegación. Se deben obtener las firmas y fechas correspondientes en la documentación de consentimiento informado antes de la recopilación de datos del ensayo y la administración del fármaco del ensayo. Si no se da el consentimiento, el paciente no puede ser aleatorizado en el ensayo. La naturaleza incapacitante de la condición impide obtener el consentimiento informado prospectivo de los participantes. En esta situación se solicitará el consentimiento informado de un Representante Legal Personal o Representante Legal Profesional.

Consentimiento del representante legal personal:

Se solicitará el consentimiento informado del representante legal personal del paciente (Per LR) que puede ser un familiar, pareja o amigo cercano. El Per LR será informado sobre el ensayo por el médico responsable o un miembro del equipo de investigación y se le proporcionará una copia de la declaración de cobertura del Per LR con una hoja de información del participante (PIS) adjunta y se le pedirá que dé una opinión sobre si el paciente se opondría a participar en dicha investigación médica. Si el Per LR decide que el paciente no tiene objeciones a participar en el ensayo, se le pedirá al Per LR que firme el formulario de consentimiento del Per LR, que luego será refrendado por la persona que toma el consentimiento. El original se conservará en el archivo del centro del ensayo y se entregará una copia al Per LR y se colocará otra copia en los registros médicos de los pacientes.

Durante la pandemia de COVID-19, es probable que haya restricciones de visitas debido a las medidas de control de infecciones y, por lo tanto, es posible que no sea posible obtener el consentimiento del PerLR en el sitio clínico. Si el PerLR no está disponible en el sitio, la investigación puede comunicarse con el PerLR por teléfono y buscar un acuerdo verbal. El acuerdo verbal se registrará en el formulario de acuerdo telefónico de PerLR.

Consentimiento del representante legal profesional:

Como el paciente no puede dar su consentimiento informado y no se dispone de Per LR, un médico que no esté relacionado con la realización del ensayo puede actuar como representante legal profesional (Prof LR). El médico responsable o un miembro del equipo de investigación informará al médico sobre el ensayo y le entregará una copia del PIS. Si el médico decide que el paciente es apto para participar en el ensayo, se le pedirá que firme el formulario de consentimiento del representante legal profesional. El original se conservará en el archivo del sitio del ensayo y se entregará una copia al Prof. LR y otra copia se colocará en los registros médicos de los pacientes.

Consentimiento retrospectivo del paciente:

Los pacientes serán informados de su participación en el ensayo por el médico responsable o un miembro del equipo de investigación una vez que el paciente recupere la capacidad de comprender los detalles del ensayo. El médico responsable o un miembro del equipo de investigación discutirá el estudio con el paciente y se le entregará al paciente una copia del PIS para que la conserve. Se le pedirá al paciente su consentimiento para participar en el ensayo y que firme el formulario de consentimiento para continuar, que luego será refrendado por la persona que toma el consentimiento. El original se conservará en el archivo del sitio del ensayo y se le entregará una copia al paciente y se colocará otra copia en los registros médicos de los pacientes. En caso de que no se obtenga el consentimiento para continuar, el consentimiento del representante legal seguirá siendo válido. Si el paciente se niega a dar su consentimiento, se le solicitará permiso al paciente para utilizar los datos recopilados hasta ese momento y acceder a los registros médicos para los datos del ensayo.

Retiro del consentimiento:

Los pacientes pueden retirarse o ser retirados (por Per LR o Prof LR) del ensayo en cualquier momento sin perjuicio.

En caso de solicitud de retiro del estudio, el investigador determinará qué elementos del ensayo se retirarán de las siguientes posibilidades y se documentará:

• Administración de Orbcel-C si está en curso
• Recopilación continua de datos durante el ingreso hospitalario
• Confirmación del estado vital
• Recopilación continua de datos después del alta hospitalaria En el caso de que la solicitud sea para retirarse de todos los elementos del estudio, solo se incluirán en el análisis del estudio los datos anónimos registrados hasta el momento del retiro.

También se solicitará el consentimiento para utilizar las muestras recogidas hasta ese momento.

Medicamento en investigación

Los Medicamentos en Investigación son:

1. Células estromales mesenquimatosas derivadas del cordón umbilical humano enriquecidas con CD362 de donante alogénico (REALIST ORBCEL-C) suministradas como una suspensión de células criopreservadas estériles de un solo uso que contiene una dosis celular fija de 100 x 10^6, 200 x 10^6 o 400 x 10^6 células en volúmenes de 10 ml, 20 ml o 40 ml, respectivamente, para diluirlas más en Plasma-Lyte 148 hasta un volumen total de 200 ml para fines de administración.
2. Solución para infusión Plasma-Lyte 148 (200 ml) como solución de control de placebo.

Almacenamiento, descongelación y reconstitución de células Orbcel-C:

Las pautas del ensayo proporcionarán información detallada sobre el protocolo de almacenamiento, descongelación y reconstitución, y la administración del producto celular Orbcel-C y el placebo.

Almacenamiento de medicamentos:

El fármaco del estudio se iniciará lo antes posible después de la reconstitución y dentro de las 6 horas.

Criterios de finalización del fármaco del estudio:

El fármaco del estudio se continuará hasta que se cumpla uno de los siguientes:

1. Evento adverso relacionado con el fármaco del estudio
2. Muerte o interrupción del tratamiento activo
3. Solicitud de Per LR o Pro LR para retirar al paciente del estudio
4. Decisión del médico tratante por motivos de seguridad.

Cumplimiento del fármaco del estudio:

Cualquier omisión del fármaco del estudio se registrará en el CRF para controlar el cumplimiento.

Responsabilidad de los medicamentos del estudio:

El farmacéutico del centro de ensayos clínicos y el personal del centro de terapia celular se responsabilizarán por completo del fármaco del estudio recibido, preparado y dispensado a los pacientes en la UCI. Se mantendrán registros que permitan la trazabilidad entre el donante de células y el receptor de IMP. La administración del fármaco se registrará en la ficha de prescripción del paciente.

Devolución y destrucción del fármaco del estudio:

Cualquier fármaco del estudio utilizado parcialmente se debe desechar/destruir en el centro de acuerdo con las directrices del ensayo y las políticas locales de gestión de residuos biológicos.

El producto no utilizado debe desecharse/destruirse bajo la supervisión del farmacéutico de ensayos clínicos del sitio. Se mantendrán registros de devolución y destrucción.

Calidad de los datos:

La NICTU brindará capacitación al personal del sitio sobre los procesos y procedimientos de prueba, incluida la finalización del CRF y la recopilación de datos. Dentro de la NICTU, el proceso de gestión de datos clínicos se rige por los SOP para garantizar la estandarización y el cumplimiento de las pautas y los requisitos reglamentarios de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas (ICH GCP). Los datos deben ingresarse en la base de datos electrónica según los plazos de ingreso del CRF. Las visitas de control in situ durante el ensayo verificarán: (i) la precisión de los datos ingresados ​​en el CRF, (ii) las entradas contra los documentos fuente junto con el cumplimiento del protocolo, (iii) los procedimientos específicos del ensayo y (iv) las Buenas Prácticas Clínicas (PCG). Este seguimiento se realizará según el Plan de Seguimiento específico del ensayo. Los cambios en los datos se registrarán y serán completamente auditables. Los errores de datos se documentarán y se implementarán acciones correctivas. Se implementará la validación de datos y se generarán informes de discrepancias luego de la entrada de datos para identificar datos que pueden estar fuera de rango o inconsistentes, o desviaciones del protocolo, según las verificaciones de validación de datos programadas en la base de datos de ensayos clínicos. Para los datos clínicos recopilados de forma rutinaria, el registro del NHS será el documento fuente y para las mediciones específicas del estudio, el CRF será el documento fuente.

Gestión de datos:

El PI (o la persona designada) recopilará todos los datos y los registrará en el CRF. A cada participante se le asignará un número de estudio de participante único al ingresar al ensayo, y este y sus iniciales se utilizarán para identificarlo en el CRF durante la duración del ensayo. Los datos se recopilarán desde el momento del ingreso al ensayo hasta el alta hospitalaria. Los datos del ensayo se ingresarán en un CRF y se procesarán electrónicamente según los SOP de la NICTU y el Plan de gestión de datos (DMP) específico del estudio. Los datos enviados se revisarán para verificar que estén completos y se ingresarán en una base de datos personalizada segura y respaldada. Se tomarán las debidas precauciones para garantizar la seguridad e integridad de los datos, y el cumplimiento del RGPD y la Ley de Protección de Datos de 2018. Las consultas de datos se realizarán por vía electrónica. El personal del sitio designado deberá responder a estas consultas dentro de las 2 semanas y enviarlas de regreso a la CTU después de que las consultas hayan sido revisadas y firmadas por el CI/miembro del personal delegado. Cualquier información modificada se ingresará en la base de datos del estudio. Se debe conservar una copia del formulario de consulta de datos firmado con el CRF en el sitio del investigador.

Si el participante es transferido a otro hospital, el PI o el miembro designado del equipo de estudio del sitio se comunicará con el hospital receptor para garantizar la captura completa de datos según las instrucciones de CRF. Si esto no es posible, se debe recopilar como mínimo el resultado primario. Los CRF deben enviarse a la CTU según el cronograma de presentación de CRF. La censura de datos para cada ensayo ocurrirá 90 días después de la aleatorización.

Población de análisis El análisis principal se realizará en todos los datos de resultados obtenidos de todos los participantes, independientemente de la adherencia al protocolo, es decir, el análisis por intención de tratar.

Es posible que algunos sujetos inscritos no sean tratados con el fármaco del estudio. Por lo tanto, se realizará un análisis secundario del análisis de la población tratada.

Para el ensayo de Fase 1, no se realizará ningún análisis estadístico formal de los datos de seguridad. El análisis primario será descriptivo y se centrará en los eventos adversos. También se informará el número de eventos asociados a la infusión de células preespecificados. También se realizará un análisis descriptivo de la función de órganos pulmonares y no pulmonares. Planeamos publicar los datos del estudio de fase 1.

En el ensayo REALIST de Fase 1 completado, se logró la infusión de 400 millones de células sin ninguna toxicidad limitante de la dosis en el día 7 y ha sido aprobado por la DMEC como la dosis de intervención para este estudio.

Para el ensayo de Fase 2, los eventos adversos se informarán como para el estudio de Fase 1. Para los resultados distribuidos de forma continua, las diferencias entre los grupos se probarán mediante pruebas t de muestras independientes y análisis de covarianza con transformaciones de variables a la normalidad si corresponde, o equivalentes no paramétricos. Se utilizarán pruebas de chi-cuadrado (o pruebas exactas de Fisher) para variables categóricas. Se considerará significativo un valor de p de 0,05.

Las correlaciones entre los cambios en los marcadores biológicos medidos y los resultados fisiológicos y clínicos se evaluarán mediante métodos gráficos y estadísticos apropiados, incluido el coeficiente de correlación de Pearson (o de Spearman).

Está previsto un análisis final y un informe del estudio de Fase 1 después del seguimiento de 90 días del último paciente. Está previsto un análisis final y un informe del estudio de fase 2 después del seguimiento de 90 días del último paciente. Los datos de seguimiento de 2 años se publicarán posteriormente y serán un resultado importante a largo plazo. El DMEC independiente redactará y aprobará un plan de análisis estadístico detallado antes de cualquier análisis.

Todos los cálculos de potencia y la metodología para el análisis de datos han sido confirmados por el estadístico del ensayo de la Unidad de Ensayos Clínicos de Irlanda del Norte (NICTU).

Datos perdidos:

Se hará todo lo posible para minimizar la falta de datos iniciales y de resultados en este ensayo. El nivel y el patrón de los datos faltantes en las variables de referencia y los resultados se establecerán mediante la formación de tablas apropiadas y se investigarán las causas probables de cualquier dato faltante. Esta información se utilizará para determinar si el nivel y el tipo de datos faltantes tienen el potencial de introducir sesgos en los resultados del análisis para los métodos estadísticos propuestos, o reducir sustancialmente la precisión de las estimaciones relacionadas con los efectos del tratamiento. Si es necesario, estos problemas se abordarán utilizando imputación múltiple o métodos bayesianos para datos faltantes, según corresponda.

Tamaño de la muestra:

El ensayo de fase 1 reclutará hasta 18 participantes. El tamaño de la muestra para el ensayo REALIST de fase 2 es de 60 pacientes con SDRA debido a COVID-19 y 60 pacientes con SDRA no debido a COVID-19 (30 en cada uno de los grupos ORBCEL-C y placebo). Debido a las diferencias clínicas en pacientes con SDRA debido a COVID-19 y otras causas de SDRA, los pacientes con SDRA debido a COVID-19 y otras causas de SDRA se reclutarán como cohortes separadas. Esto también facilitará la notificación oportuna de los resultados de cada cohorte.

Aunque el enfoque principal del ensayo de fase 2 es la seguridad, existe, sin embargo, poder para detectar una diferencia en los resultados fisiológicos.

La medida de resultado de eficacia primaria será la diferencia en el índice de oxigenación (OI) entre los grupos tratados con ORBCEL-C y placebo en el día 7. Según nuestros datos de un ensayo clínico recientemente completado en ARDS, la media (desviación estándar; SD) OI en el día 7 en pacientes con SDRA es de 62(51)cmH2O/kPa [4]. Para permitir el reclutamiento 1:1 (ORBCEL-C frente a placebo), un tamaño de muestra de 56 sujetos tendrá una potencia del 80 % con un nivel de significancia de dos colas de 0,05 utilizando una prueba t de dos muestras para detectar una diferencia clínicamente significativa de 39 cmH2O /kPa en OI entre grupos. En un estudio previo de fase 2 de tamaño similar, encontramos que una intervención puede demostrar un cambio en la OI de una magnitud similar, lo que confirma que se puede lograr un efecto de tratamiento de este tamaño [4].

Aunque anticipamos pocos retiros o pérdidas durante el seguimiento, lo hemos tenido en cuenta en el cálculo del tamaño de la muestra. En estudios multicéntricos previos del Reino Unido en pacientes en estado crítico, menos del 3 % retiró el consentimiento o se perdió durante el seguimiento [4, 65]. Por lo tanto, se ha estimado una tasa de abandono conservadora del 5 % y el estudio requerirá un total de 60 pacientes (30 pacientes en el grupo ORBCEL-C y 30 en el grupo placebo).