パーキンソン病患者の脳深部刺激中の神経マーカーのデータに基づく特性評価

視床下核の深部脳刺激（STN DBS）は、難治性段階のパーキンソン病（PD）を治療するための標準治療法として開発されました。 現在、日常的に埋め込まれている多数の DBS システムは、オープン ループ テクノロジーを代表しています。 これらのいわゆる連続 DBS (cDBS) システムは、通常 1 日 24 時間中断のない高周波刺激パルス列を送達するため、技術的な観点から見ると比較的単純です。 刺激は、PD 症状の現在のレベルや患者の運動状態を考慮せずに、STN などのターゲット領域に適用されます。 パルス幅、振幅、周波数などの刺激パラメータの変更は、通常診療所で行われるいわゆる調整セッション中に訓練を受けた専門家のみが適用できます。 これにより、調整セッションの数は最大でも年間数回に制限されます。 これは、数カ月から数年にわたって起こるPDの進行によって引き起こされる患者の状態の長期的な変化にシステムを適応させるには十分かもしれないが、毎日の変化する条件やさらに小さな時間スケールでの変化に反応するには十分ではないことは確かである。 cDBS は広く受け入れられているアプローチであるにもかかわらず、慢性的な連続刺激による言語障害や治療耐性などのいくつかの副作用を引き起こすことが知られており、埋め込み型刺激装置のエネルギー効率や電池寿命の点で不利な点があります。

利用可能な cDBS システムとは対照的に、オンデマンドのみで刺激を提供し、たとえば、非活動期間中または患者の運動能力が低下している場合には刺激の送達を低減または停止する適応型 DBS (aDBS) システムを持つことが望ましいでしょう。十分に高い。 いくつかの aDBS プロトタイプが文献で報告されていますが、それらは研究の文脈でのみ調査されており、まだ臨床ルーチンには組み込まれていません。

aDBS アプローチによる患者の運動症状の閉ループ制御を実現するには、患者の運動状態を記述する少なくとも 1 つの情報源が必要です。 一方で、この情報は外部センサーやウェアラブルを介してアクセスできる可能性があります。 日常の状況や特定の運動課題の実行中の筋緊張、震え、運動学的情報など。 あるいは、情報は、運動状態と相関し、その代理として機能する特定の脳信号、いわゆる神経マーカーによって表現されることもあります。

有益な神経マーカーは、さまざまな記録技術を使用して、いくつかの脳領域から抽出できます。 視床下核 (STN) およびその他の大脳基底核の活動は、DBS 電極の埋め込み中および埋め込み後の両方で、局所電界電位 (LFP) または微小電極記録 (MER) の形式で測定できます。 刺激中、刺激シーケンス間の小さな時間窓から、または刺激が存在しない状態で記録された信号は、PD 患者の臨床的に関連する運動状態に関する情報を提供できます。 さらに、脳磁図または脳波図 (MEG/EEG) および皮質電図 (ECoG) による神経信号記録は、大脳基底核から得られる信号と比較して貴重な補完情報を提供する可能性があることが示されています。

臨床レベルでは、患者の運動状態は、統一パーキンソン病評価スケール (UPDRS-III) テスト バッテリーのパート III を使用して評価できます。 ただし、その評価にはかなり時間がかかり、臨床医 (神経科医) の関与が必要であるため、完全な UPDRS-III スコアを aDBS の実装に使用することはできません。 残念ながら、現在の研究状況では、運動動作に関する情報を脳信号を介して収集された情報で単純に置き換えることはできません。 その理由は、LFP および MER 記録の関連する神経マーカーと個々の運動症状 (たとえば、UPDRS-III で説明される) との関係が完全には程遠く、さらなる調査が必要であるためです。

運動状態の代用として利用できる神経マーカーの候補を特徴付けるには、次の 2 つの質問を調査することが重要です: (1) DBS を適用するとマーカーは (どのように) 変化しますか? (2) この変化は観察された DBS の臨床効果に関連していますか? UPDRS-III スコアに変化はありますか? これに関連して、選択された振動成分について説明しました。 ベータ範囲（12～30 Hz）の LFP 振動成分のパワーは DBS により低下すると報告されており、因果関係や作用機序は不明であるにもかかわらず、運動緩慢や硬直などの運動性パーキンソン病の症状とも相関しているとされています。 さらに、他の周波数成分の帯域パワーと特定の PD モーターの症状との相互作用についても説明されています。 一例としては、運動異常症状を伴う STN から記録されたデルタ帯域とガンマ帯域のパワーと、高ガンマ帯域のパワーと UPDRS-III スコアとの相関関係、および DBS または L-Dopa による高ガンマの変調との関係が挙げられます。 さらに、DBS 刺激は、皮質-皮質、皮質-皮質下、皮質下-皮質下の構造間の相互周波数結合に影響を与えることも観察されています。

運動系および有益な神経マーカーに対する DBS の影響に関する研究のほとんどは、グループ研究で観察された全体的な影響について報告しています。 ただし、総平均の所見は、個々の患者の aDBS システムを制御するのに十分な情報を提供しない可能性があります。 このことは、ブレイン コンピューター インターフェイス (BCI) 分野の多くの最近の研究によって強調されており、情報を提供する神経シグネチャは被験者固有であることが判明し、情報を提供する神経マーカーを抽出するための被験者固有の方法が首尾よく適用されています。 したがって、グループ統計のレベルを超えてデータ分析のレベルを洗練することを提案します。

神経マーカーが被験者固有であることとは別に、神経マーカーと DBS 効果の両方の暗黙的なダイナミクスを考慮する必要があります。

• 神経マーカーのダイナミクス 個々のユーザーおよび 1 日の範囲内であっても、いくつかの時間スケールで神経マーカーによって表示される非定常特性を補償するために、DBS パラメータの適応が必要になる場合があります: (a) 時間から分のスケールで、例えば、覚醒/疲労または概日周期の変化によるもの。 (b) 分から秒までのスケールでの変動。注意レベル、仕事量。 (c) 運動システムの現在の状態によるさらに小さな時間スケール (タスクの準備とタスクの開始と継続的な継続的なタスク、大きな力と精密なタスク、アイソメトリックと運動のタスクなど)。 閉ループ aDBS システムを実現するために利用できる個別の情報を提供するニューラル マーカーは、前述の時間スケールおよびシナリオでその情報の内容が変更される可能性があることが予想されます。
• DBS エフェクトのダイナミクス DBS パラメーターに応じて (例: 直前に加えられた刺激パターンの（強度、周波数、持続時間、パルス形状）、（1）運動系と（2）情報を提供する神経マーカーへの影響は、刺激が終わった後でも数秒から数分持続することが知られています。オフになっている [Bronte-Stewart et al. 2009年]。 DBS のこのウォッシュアウト効果により、aDBS システムの刺激戦略は、おそらく (短期の) 刺激履歴を考慮することで恩恵を受けるでしょう。 このいわゆるウォッシュアウト期間の持続時間と時間的変化は、研究する運動症状の種類によって異なります。 硬直（分）とは対照的に、無動（分～時間）の方が長いことが報告されています。 したがって、運動症状と神経マーカーのウォッシュアウト効果のダイナミクスは同じではないという仮説が立てられます。

この提案の申請者は、完全閉ループ aDBS システムの方向に大きく前進したいと考えています。 この目標を達成するには、前述の有益な神経マーカーを識別し、現在の運動状態を解読するための入力としてそれらを利用できる脳信号のデータ分析方法を開発する必要がある。 どちらのタスクでも、機械学習手法は成功裏に調査され、閉ループ BCI システムのコンテキストで利用されています。 この分野で開発された方法では、非侵襲性 EEG 信号と ECoG や LPF などの侵襲性信号の 1 回の試行デコードが可能になります。 機械学習手法により、単一試行で動作の意図を検出し、想像または実行された動作をデコードすることができます。 さらに、出願人らの最新の研究は、BCIアプローチにより、今後の運動課題の課題パフォーマンスを予測することさえ可能であることを示しており、これは脳の状態に依存する閉ループアプリケーションにとって貴重な情報となり得る。