Tietoihin perustuva neuronaalisten merkkiaineiden karakterisointi Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden syvän aivostimulaation aikana

Subtalamisen tuman syvästimulaatiosta (STN DBS) on kehittynyt standardihoito Parkinsonin taudin (PD) refraktaaristen vaiheiden hoitoon. Suuri määrä nykyään rutiininomaisesti istutettuja DBS-järjestelmiä edustaa avoimen silmukan tekniikkaa. Nämä niin sanotut jatkuvat DBS (cDBS) -järjestelmät ovat teknisesti suhteellisen yksinkertaisia, koska ne tuottavat keskeytymätöntä korkeataajuista stimulaatiopulssia tyypillisesti 24 tuntia vuorokaudessa. Stimulaatiota sovelletaan kohdealueelle, kuten STN:ään, ottamatta huomioon PD-oireiden nykyistä tasoa tai potilaan motorista tilaa. Muutoksia stimulaatioparametreihin - kuten pulssin leveys, amplitudi tai taajuus - voi tehdä vain koulutettu asiantuntija ns. säätöistunnon aikana, joka yleensä tapahtuu klinikalla. Tämä rajoittaa säätöistuntojen määrän enintään muutamaan vuodessa. Tämä saattaa riittää sopeuttamaan järjestelmää pitkäaikaisiin potilaan tilan muutoksiin, jotka johtuvat PD:n etenemisestä ja jotka tapahtuvat kuukausien ja vuosien aikana, mutta se ei todellakaan riitä reagoimaan vaihteleviin päivittäisiin olosuhteisiin tai muutoksiin jopa pienemmässä ajassa. Huolimatta siitä, että cDBS on laajalti hyväksytty lähestymistapa, sen tiedetään aiheuttavan useita sivuvaikutuksia, kuten puheen heikkenemistä tai hoidon sietokykyä kroonisesta jatkuvasta stimulaatiosta, ja sillä on haittoja, jotka liittyvät implantoidun stimulaatiolaitteen energiatehokkuuteen ja akun käyttöikään.

Toisin kuin saatavilla olevissa cDBS-järjestelmissä, olisi toivottavaa, että käytössä olisi adaptiiviset DBS (aDBS) -järjestelmät, jotka tarjoavat stimulaation vain pyynnöstä ja esimerkiksi vähentävät tai lopettavat stimulaation antamista passiivisuusjaksojen aikana tai kun potilaan motorinen suorituskyky heikkenee. riittävän korkea. Vaikka kirjallisuudessa on raportoitu muutamia aDBS-prototyyppejä, niitä tutkitaan vain tutkimuskontekstissa, eikä niitä ole vielä sisällytetty kliinisiin rutiineihin.

Potilaan motoristen oireiden suljetun silmukan hallinnan toteuttamiseksi aDBS-lähestymistavalla tarvitaan vähintään yksi potilaan motorista tilaa kuvaava tietolähde. Yhtäältä tämä tieto voi olla saatavilla ulkoisten antureiden tai puettavien laitteiden kautta, jotka tallentavat mm. lihasjänteys, vapina, kinemaattiset tiedot jne. jokapäiväisissä tilanteissa tai tiettyjen motoristen tehtävien suorittamisen aikana. Vaihtoehtoisesti informaatio voidaan ilmaista myös spesifisillä aivosignaaleilla, ns. hermomarkkereilla, jotka korreloivat motorisen tilan kanssa ja voivat toimia sen korvikkeena.

Informatiivisia hermomarkkereita voidaan poimia useilta aivoalueilta ja erilaisilla tallennustekniikoilla. Aktiivisuutta subtalamisessa ytimessä (STN) ja muissa tyviganglioissa voidaan mitata sekä DBS-elektrodien implantoinnin aikana että sen jälkeen paikallisten kenttäpotentiaalien (LFP) tai mikroelektroditallenteiden (MER) muodossa. Signaalit, jotka on tallennettu joko stimulaation aikana, pienistä stimulaatiojaksojen välisistä aikaikkunoista tai stimulaation puuttuessa, voivat antaa tietoa PD-potilaiden kliinisesti merkityksellisestä motorisesta tilasta. Lisäksi on osoitettu, että hermosignaalien tallennukset magneto- tai elektroenkefalografian (MEG/EEG) ja elektrokortikogrammin (ECoG) avulla voivat tarjota arvokasta täydentävää tietoa tyviganglioista saatuihin signaaleihin verrattuna.

Kliinisellä tasolla potilaiden motorista tilaa voidaan arvioida käyttämällä Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS-III) -testiakkua III. Sen arviointi on kuitenkin melko aikaa vievää ja vaatii kliinikon (neurologin) osallistumista, joten koko UPDRS-III-pistemäärää ei voida käyttää aDBS-toteutukseen. Valitettavasti tämänhetkisessä tutkimuksen tilassa motorista käyttäytymistä koskevaa tietoa ei voida yksinkertaisesti korvata aivosignaalien kautta kerätyllä tiedolla. Syynä on se, että LFP- ja MER-tallenteiden asiaankuuluvien hermomarkkereiden ja yksittäisten motoristen oireiden välinen suhde (esim. UPDRS-III:ssa kuvatulla tavalla) ei ole läheskään täydellinen ja vaatii lisätutkimuksia.

Motorisen tilan korvikkeena käytettävien hermomarkkereiden ehdokkaiden karakterisoimiseksi on tärkeää tutkia kaksi kysymystä: (1) (Kuinka) markkeri muuttuu DBS:ää käytettäessä? (2) Liittyykö tämä muutos DBS:n kliinisiin vaikutuksiin, joita havaitaan esim. muutos UPDRS-III-pisteissä? Tässä yhteydessä on kuvattu valittuja värähteleviä komponentteja. LFP:n värähtelevien komponenttien tehon beeta-alueella (12-30 Hz) on raportoitu laskevan DBS:n vaikutuksesta, ja epäselvistä syy-suhteista ja toimintamekanismeista huolimatta sen on korreloitu myös motorisiin parkinsonin oireisiin, kuten bradykinesian ja jäykkyyden kanssa. Lisäksi on kuvattu muiden taajuuskomponenttien kaistan tehon vuorovaikutusta spesifisten PD-moottorioireiden kanssa. Esimerkkinä on dyskineettisten oireiden STN:stä tallennetun delta- ja gammakaistan tehon välinen suhde ja korkean gammakaistan tehon korrelaatio UPDRS-III-pisteiden kanssa ja korkean gamma-alueen modulaatio DBS:n tai L-Dopan kautta. Lisäksi DBS-stimulaation on myös havaittu vaikuttavan kortikaali-aivokuoren, aivokuoren ja aivokuoren ja aivokuoren ja aivokuoren rakenteiden väliseen ristiintaajuuteen.

Useimmat tutkimukset DBS:n vaikutuksesta motoriseen järjestelmään ja informatiivisiin hermomarkkereihin raportoivat ryhmätutkimuksissa havaittuista globaaleista vaikutuksista. Suuret keskimääräiset löydökset eivät kuitenkaan välttämättä tarjoa riittävästi tietoa yksittäisen potilaan aDBS-järjestelmien hallitsemiseksi. Tätä korostavat monet viimeaikaiset aivo-tietokonerajapintojen (BCI) tutkimukset, joissa informatiivisten hermotunnisteiden on todettu olevan aihekohtaisia ​​ja joissa on käytetty onnistuneesti aihekohtaisia ​​menetelmiä informatiivisten hermomerkkien poimimiseen. Siksi ehdotamme data-analyysin tason tarkentamista ryhmätilastojen tason ulkopuolelle.

Sen lisäksi, että hermomarkkerit ovat aihekohtaisia, tulee ottaa huomioon sekä hermomarkkerien että DBS-vaikutusten implisiittinen dynamiikka:

• Hermomarkkerien dynamiikka Jopa yksittäisen käyttäjän ja yhden päivän sisällä DBS-parametrien mukauttaminen voi olla tarpeen hermomarkkerien useiden ajallisten asteikkojen ei-stationaaristen ominaisuuksien kompensoimiseksi: (a) Asteikolla tunneista minuutteihin , johtuen esim. valvetilan/väsymyksen tai vuorokausisyklin muutoksista. (b) Minuutteista sekunteihin asteikolla vaihtelut esim. huomion tasolla, työmäärässä. (c) Jopa pienemmillä aikaskaaloilla johtuen motorisen järjestelmän nykyisestä tilasta (tehtävän valmistelu vs. tehtävän alkaminen vs. jatkuvat jatkuvat tehtävät, suuren voiman vs. tarkkuustehtävät, isometriset vs. liiketehtävät jne.). On odotettavissa, että yksittäin informatiiviset hermomarkkerit, joita voidaan hyödyntää suljetun silmukan aDBS-järjestelmän toteuttamisessa, voivat muuttaa informatiivista sisältöään edellä mainituissa aikaskaaloissa ja skenaarioissa.
• DBS-efektien dynamiikka Riippuen DBS-parametreista (esim. i on sammutettu [Bronte-Stewart et ai. 2009]. Tämän DBS:n pesuvaikutuksen vuoksi aDBS-järjestelmän stimulaatiostrategia hyötyy todennäköisesti (lyhyen aikavälin) stimulaatiohistorian huomioon ottamisesta. Tämän niin kutsutun pesujakson kesto ja ajallinen dynamiikka riippuu tutkitun motorisen oireen tyypistä. Sen on raportoitu olevan pidempi akinesian (minuutit - tunnin) suhteen jäykkyyden (minuutit) sijaan. Siten voidaan olettaa, että huuhtoutumisvaikutusten dynamiikka motorisille oireille ja hermomarkkereille ei ole sama.

Tämän ehdotuksen hakijat haluavat ottaa merkittävän askeleen eteenpäin kohti täysin suljetun silmukan aDBS-järjestelmää. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi on tarpeen kehittää aivosignaalien data-analyysimenetelmiä, jotka pystyvät tunnistamaan edellä mainitut informatiiviset hermomarkkerit ja hyödyntämään niitä syötteenä nykyisen motorisen tilan dekoodaamiseen. Molempien tehtävien osalta koneoppimismenetelmiä on tutkittu ja käytetty onnistuneesti suljetun silmukan BCI-järjestelmien yhteydessä. Tällä alalla kehitetyt menetelmät mahdollistavat ei-invasiivisten EEG-signaalien ja invasiivisten signaalien, kuten ECoG:n ja LPF:n, yhden kokeen dekoodauksen. Koneoppimismenetelmät mahdollistavat liikeaikeiden havaitsemisen kertakokeessa ja kuviteltujen tai toteutettujen liikkeiden dekoodauksen. Lisäksi hakijoiden viimeisimmät tutkimukset ovat osoittaneet, että BCI-lähestymistavat mahdollistavat jopa tulevan motorisen tehtävän suorituskyvyn ennustamisen, mikä voi olla arvokasta tietoa aivojen tilasta riippuvaisissa suljetun silmukan sovelluksissa.