Charakterizace neuronových markerů na základě dat během hluboké mozkové stimulace u pacientů s Parkinsonovou chorobou

Hluboká mozková stimulace subtalamického jádra (STN DBS) se vyvinula ve standardní terapii pro léčbu refrakterních stadií Parkinsonovy choroby (PD). Velké množství dnes běžně implantovaných systémů DBS představuje technologii otevřené smyčky. Tyto takzvané kontinuální DBS (cDBS) systémy jsou z technického hlediska relativně jednoduché, protože poskytují nepřerušované vysokofrekvenční stimulační pulsy obvykle 24 hodin denně. Stimulace se aplikuje na cílovou oblast, stejně jako STN, bez zohlednění aktuální úrovně symptomů PD nebo motorického stavu pacienta. Změny parametrů stimulace – jako je šířka pulzu, amplituda nebo frekvence – může být aplikován pouze vyškoleným odborníkem během tzv. adjustačního sezení, které obvykle probíhá na klinice. To omezuje počet úprav na maximálně několik za rok. To může stačit k přizpůsobení systému dlouhodobým změnám stavu pacienta vyvolaným progresí PD, které probíhají měsíce a roky, ale rozhodně to nestačí k tomu, aby reagoval na měnící se denní podmínky nebo změny v ještě menších časových měřítcích. Přestože je cDBS široce přijímaným přístupem, je známo, že způsobuje několik vedlejších účinků, jako je zhoršení řeči nebo tolerance k léčbě v důsledku chronické nepřetržité stimulace, a má nevýhody s ohledem na energetickou účinnost a životnost baterie implantovaného stimulačního zařízení.

Na rozdíl od dostupných systémů cDBS by bylo žádoucí mít adaptivní systémy DBS (aDBS), které poskytují stimulaci pouze na vyžádání a například snižují nebo zastavují dodávání stimulace během období nečinnosti nebo když je motorická výkonnost pacienta snížena. dostatečně vysoká. Přestože v literatuře bylo popsáno několik prototypů aDBS, jsou zkoumány pouze v kontextu výzkumu a dosud nebyly zahrnuty do klinických rutin.

Pro realizaci uzavřené smyčky řízení motorických příznaků pacienta přístupem aDBS je zapotřebí alespoň jeden informační zdroj popisující motorický stav pacienta. Tyto informace mohou být jednak přístupné prostřednictvím externích senzorů nebo nositelných zařízení, která zaznamenávají např. svalový tonus, třes, kinematické informace atd. v každodenních situacích nebo při provádění specifických pohybových úkolů. Alternativně mohou být informace vyjádřeny také specifickými mozkovými signály, tzv. neurálními markery, které korelují s motorickým stavem a mohou působit jako jeho náhražka.

Informační neurální markery lze extrahovat z několika oblastí mozku a různými technologiemi záznamu. Aktivitu v subtalamickém jádře (STN) a dalších bazálních gangliích lze měřit během i po implantaci elektrod DBS ve formě lokálních potenciálů pole (LFP) nebo mikroelektrodových záznamů (MER). Signály zaznamenané buď během stimulace, z malých časových oken mezi stimulačními sekvencemi nebo bez stimulace mohou poskytnout informace o klinicky relevantním motorickém stavu pacientů s PD. Navíc se ukázalo, že záznamy neurálních signálů prostřednictvím magneto- nebo elektroencefalogramu (MEG/EEG) a elektrokortikogramu (ECoG) mohou poskytnout cenné doplňkové informace ve srovnání se signály získanými z bazálních ganglií.

Na klinické úrovni lze motorický stav pacientů hodnotit pomocí části III testové baterie UPDRS-III (Unified Parkinson's Disease Rating Scale). Jeho posouzení je však časově náročné a vyžaduje zapojení klinického lékaře (neurologa), a proto nelze pro implementaci aDBS použít plné skóre UPDRS-III. Bohužel při současném stavu výzkumu nelze informace o motorickém chování jednoduše nahradit informacemi získanými prostřednictvím mozkových signálů. Důvodem je, že vztah mezi relevantními neurálními markery záznamů LFP a MER a jednotlivými motorickými symptomy (např. jak je popsáno v UPDRS-III) není zdaleka úplný a vyžaduje další zkoumání.

Abychom charakterizovali kandidáty neurálních markerů, které lze využít jako náhrady za motorický stav, je důležité prozkoumat dvě otázky: (1) (Jak) se marker změní po aplikaci DBS? (2) Souvisí tato změna s klinickými účinky DBS pozorovanými např. změna ve skóre UPDRS-III? V této souvislosti byly popsány vybrané oscilační komponenty. Bylo hlášeno, že síla LFP oscilačních komponent v rozmezí beta (12-30 Hz) klesá při DBS a navzdory nejasnému kauzálnímu vztahu a mechanismu účinku také koreluje s motorickými parkinsonskými symptomy, jako je bradykineze a ztuhlost. Dále byla popsána interakce pásmového výkonu jiných frekvenčních složek se specifickými motorickými symptomy PD. Příkladem je vztah mezi výkonem v delta a gama pásmu zaznamenaným ze STN s dyskinetickými symptomy a korelací výkonu vysokého pásma gama se skóre UPDRS-III a modulace vysokého gama prostřednictvím DBS nebo L-Dopa. Kromě toho bylo také pozorováno, že stimulace DBS ovlivňuje zkříženou frekvenční vazbu mezi kortikálně-kortikálními, kortikálně-subkortikálními a subkortikálně-subkortikálními strukturami.

Většina studií o účinku DBS na motorický systém a na informativní neurální markery uvádí globální účinky pozorované ve skupinových studiích. Nálezy velkého průměru však nemusí poskytovat dostatečné informace pro kontrolu systémů aDBS pro jednotlivého pacienta. To je zdůrazněno mnoha nedávnými studiemi z oblasti rozhraní mozek-počítač (BCI), kde bylo zjištěno, že informativní neuronové signatury jsou specifické pro subjekt a kde byly úspěšně aplikovány specifické metody pro extrakci informativních nervových markerů. Proto navrhujeme zpřesnit úroveň analýzy dat nad úroveň skupinové statistiky.

Kromě toho, že neurální markery jsou specifické pro subjekt, je třeba vzít v úvahu implicitní dynamiku obou, neurálních markerů a účinků DBS:

• Dynamika neurálních markerů I v rámci jednotlivého uživatele a jednoho dne může být vyžadována adaptace parametrů DBS, aby se kompenzovaly nestacionární charakteristiky zobrazované neurálními markery na několika časových škálách: (a) Na škále hodin až minut v důsledku např. změn v bdělosti/únavě nebo cirkadiánního cyklu. (b) Na stupnici minut až sekund, variace např. v rovině pozornosti, pracovní zátěži. (c) V ještě menších časových měřítcích kvůli aktuálnímu stavu motorického systému (příprava úkolu vs. zahájení úkolu vs. trvalé probíhající úkoly, úkoly s vysokou silou vs. úkoly s přesností, izometrické vs. pohybové úkoly atd.). Je třeba očekávat, že individuálně informativní neurální markery, které lze využít k realizaci systému aDBS s uzavřenou smyčkou, podléhají změně svého informativního obsahu ve výše uvedených časových měřítcích a scénářích.
• Dynamika efektů DBS V závislosti na parametrech DBS (např. intenzita, frekvence, trvání, tvar pulzu) stimulačního vzoru použitého v bezprostřední minulosti, je známo, že účinky na (1) motorický systém a na (2) informativní nervové markery přetrvávají několik sekund až minut i po stimulaci byla vypnuta [Bronte-Stewart et al. 2009]. Vzhledem k tomuto vymývacímu účinku DBS bude stimulační strategie systému aDBS pravděpodobně těžit z toho, že vezme v úvahu (krátkodobou) historii stimulace. Trvání a časová dynamika tohoto tzv. vymývacího období závisí na druhu studovaného motorického symptomu. Bylo hlášeno, že je delší u akineze (minuty - hodiny) na rozdíl od rigidity (minuty). Lze tedy předpokládat, že dynamika efektů vymývání pro motorické symptomy a pro nervové markery není stejná.

Předkladatelé tohoto návrhu chtějí udělat podstatný krok vpřed směrem k plně uzavřenému systému aDBS. K dosažení tohoto cíle je nutné vyvinout metody analýzy dat pro mozkové signály, které jsou schopny identifikovat výše uvedené informativní nervové markery a využít je jako vstup pro dekódování aktuálního motorického stavu. Pro oba úkoly byly úspěšně prozkoumány a použity metody strojového učení v kontextu systémů BCI s uzavřenou smyčkou. Metody vyvinuté v této oblasti umožňují jednozkušební dekódování neinvazivních EEG signálů a invazivních signálů jako ECoG a LPF. Metody strojového učení umožňují detekci pohybových záměrů v jednom pokusu a dekódování představovaných nebo provedených pohybů. Kromě toho nejnovější výzkum žadatelů ukázal, že přístupy BCI umožňují dokonce předpovídat výkon úkolu nadcházejícího motorického úkolu, což může být cenná informace pro aplikace s uzavřenou smyčkou závislé na stavu mozku.