帕金森病患者深部脑刺激期间神经元标记物的数据驱动表征

丘脑底核 (STN DBS) 的深部脑刺激已发展成为治疗帕金森病 (PD) 难治性阶段的标准疗法。 现在常规植入的大量 DBS 系统代表了开环技术。 这些所谓的连续 DBS (cDBS) 系统从技术角度来看相对简单，因为它们通常每天 24 小时提供不间断的高频刺激脉冲序列。 刺激应用于目标区域，如 STN，而不考虑 PD 症状的当前水平或患者的运动状态。 对刺激参数（如脉冲宽度、振幅或频率）的更改只能由经过培训的专家在所谓的调整期间应用，这通常在诊所进行。 这将调整会议的次数限制为每年最多几次。 这可能足以使系统适应由 PD 进展引起的患者状态的长期变化，这种变化会持续数月和数年，但肯定不足以对不断变化的日常条件或更小时间尺度上的变化做出反应。 尽管是一种被广泛接受的方法，但众所周知，cDBS 会导致多种副作用，例如由于长期持续刺激导致的语言障碍或对治疗的耐受性，并且在植入刺激装置的能量效率和电池寿命方面存在缺点。

与可用的 cDBS 系统相比，需要具有自适应 DBS (aDBS) 系统，该系统仅按需提供刺激，例如，在不活动期间或患者的运动表现不佳时减少或停止刺激传递足够高。 尽管文献中已经报道了一些 aDBS 原型，但它们仅在研究背景下进行了调查，尚未纳入临床常规。

要通过 aDBS 方法实现对患者运动症状的闭环控制，至少需要一个描述患者运动状态的信息源。 一方面，这些信息可以通过外部传感器或可穿戴设备访问，例如记录。 日常情况下或执行特定运动任务期间的肌张力、震颤、运动学信息等。 或者，信息也可以通过特定的大脑信号表达，即所谓的神经标记，它与运动状态相关并可以作为其替代物。

信息神经标记可以从几个大脑区域和不同的记录技术中提取。 在以局部场电位 (LFP) 或微电极记录 (MER) 的形式植入 DBS 电极期间和之后，可以测量底丘脑核 (STN) 和其他基底神经节的活动。 在刺激过程中、刺激序列之间的小时间窗或没有刺激的情况下记录的信号可以提供有关 PD 患者临床相关运动状态的信息。 此外，已经表明，与从基底神经节获得的信号相比，通过脑磁图或脑电图 (MEG/EEG) 和皮层电图 (ECoG) 记录的神经信号可能提供有价值的补充信息。

在临床层面上，可以使用统一帕金森病评定量表 (UPDRS-III) 测试组合的第三部分评估患者的运动状态。 然而，其评估相当耗时，需要临床医生（神经科医生）的参与，因此完整的 UPDRS-III 评分不能用于 aDBS 实施。 不幸的是，根据目前的研究状况，关于运动行为的信息不能简单地用通过大脑信号收集的信息来代替。 原因是，LFP 和 MER 记录的相关神经标记与个体运动症状（例如 UPDRS-III 所描述的）之间的关系远未完成，需要进一步调查。

为了描述可用作运动状态替代物的候选神经标记物的特征，重要的是要研究两个问题：(1)（如何）标记物在应用 DBS 时会发生变化？ (2) 这种变化是否与观察到的 DBS 的临床效果有关，例如UPDRS-III 分数的变化？ 在这方面，已经描述了选定的振荡组件。 据报道，β 范围 (12-30 Hz) 中 LFP 振荡成分的功率会降低 DBS，尽管因果关系和作用机制尚不清楚，但它也与运动迟缓和僵硬等运动帕金森病症状相关。 此外，已经描述了其他频率分量的带功率与特定 PD 运动症状的相互作用。 一个例子是从具有运动障碍症状的 STN 记录的 delta 和伽马带功率之间的关系，以及高伽马带功率与 UPDRS-III 分数的相关性，以及通过 DBS 或左旋多巴调制高伽马。 此外，还观察到 DBS 刺激会影响皮质-皮质、皮质-皮质下和皮质下-皮质下结构之间的交叉频率耦合。

大多数关于 DBS 对运动系统和信息神经标记的影响的研究报告了在小组研究中观察到的整体影响。 然而，总平均结果可能无法提供足够的信息来控制单个患者的 aDBS 系统。 最近脑机接口 (BCI) 领域的许多研究都强调了这一点，在这些研究中，信息丰富的神经特征被发现是特定于主题的，并且成功应用了提取信息神经标记的特定主题方法。 因此，我们建议将数据分析级别细化到群体统计级别之外。

除了神经标记是特定于主题的之外，还应考虑神经标记和 DBS 效应这两者的隐式动力学：

• 神经标记的动态 即使在单个用户和一天内，也可能需要调整 DBS 参数以补偿神经标记在几个时间尺度上显示的非平稳特征：（a）在小时到分钟的尺度上，由于，例如，清醒/疲倦或昼夜节律周期的变化。 (b) 在分钟到秒的范围内，变化例如在注意力水平、工作量上。 (c) 由于电机系统的当前状态（任务准备与任务开始与持续进行的任务、高强度与精确任务、等距与运动任务等），在更小的时间尺度上。 必须预料，可用于实现闭环 aDBS 系统的单独信息神经标记可能会在上述时间尺度和场景中改变其信息内容。
• DBS 效应的动力学取决于 DBS 参数（例如 强度、频率、持续时间、脉冲形状），对 (1) 运动系统和 (2) 提供信息的神经标记的影响已知会持续几秒到几分钟，即使在刺激结束后已关闭 [Bronte-Stewart 等人。 2009]。 由于 DBS 的这种冲刷效应，aDBS 系统的刺激策略可能会受益于考虑（短期）刺激历史。 这种所谓的清除期的持续时间和时间动态取决于所研究的运动症状的种类。 据报道，运动不能（分钟 - 小时）比僵硬（分钟）更长。 因此可以假设，运动症状和神经标记的清除效应的动力学是不同的。

该提案的申请人希望在全闭环 aDBS 系统的方向上迈出实质性的一步。 为了实现这一目标，有必要开发脑​​信号的数据分析方法，这些方法能够识别上述信息丰富的神经标记，并利用它们作为输入来解码当前的运动状态。 对于这两项任务，机器学习方法已在闭环 BCI 系统的背景下得到成功研究和利用。 该领域开发的方法允许对非侵入性 EEG 信号和侵入性信号（如 ECoG 和 LPF）进行单次试验解码。 机器学习方法可以在单次试验中检测运动意图，并对想象或执行的运动进行解码。 此外，申请人的最新研究表明，BCI 方法甚至可以预测即将到来的运动任务的任务表现，这对于大脑状态相关的闭环应用程序可能是有价值的信息。