Caracterización basada en datos de marcadores neuronales durante la estimulación cerebral profunda para pacientes con enfermedad de Parkinson

La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico (STN DBS) se ha convertido en una terapia estándar para el tratamiento de las etapas refractarias de la enfermedad de Parkinson (EP). El gran número de sistemas DBS implantados hoy en día de forma rutinaria representan una tecnología de circuito abierto. Estos llamados sistemas DBS continuos (cDBS) son relativamente simples desde una perspectiva técnica, ya que entregan trenes de pulsos de estimulación de alta frecuencia ininterrumpidos típicamente las 24 horas del día. La estimulación se aplica al área objetivo, como el STN, sin tener en cuenta el nivel actual de síntomas de EP o el estado motor del paciente. Los cambios en los parámetros de estimulación, como el ancho del pulso, la amplitud o la frecuencia, solo pueden ser aplicados por un experto capacitado durante una llamada sesión de ajuste, que generalmente se lleva a cabo en la clínica. Esto limita el número de sesiones de ajuste a un máximo de unas pocas por año. Esto puede ser suficiente para adaptar el sistema a los cambios a largo plazo del estado de un paciente inducidos por el progreso de la EP, que tienen lugar durante meses y años, pero ciertamente no es suficiente para reaccionar ante las variaciones de las condiciones diarias o los cambios en escalas temporales aún más pequeñas. A pesar de ser un enfoque ampliamente aceptado, se sabe que la cDBS causa varios efectos secundarios, como deterioro del habla o tolerancia al tratamiento debido a la estimulación continua crónica, y tiene desventajas con respecto a la eficiencia energética y la duración de la batería del dispositivo de estimulación implantado.

A diferencia de los sistemas cDBS disponibles, sería deseable contar con sistemas de DBS adaptativos (aDBS), que proporcionen estimulación solo bajo demanda y, por ejemplo, reduzcan o detengan la administración de estimulación durante períodos de inactividad o cuando el rendimiento motor del paciente es bajo. suficientemente alto. Aunque se han informado algunos prototipos de aDBS en la literatura, se investigan solo en contextos de investigación y aún no se han incluido en las rutinas clínicas.

Para realizar el control de circuito cerrado de los síntomas motores de un paciente mediante un enfoque aDBS, se requiere al menos una fuente de información que describa el estado motor del paciente. Por un lado, esta información puede ser accesible a través de sensores externos o dispositivos portátiles, que registran, p. tono muscular, temblor, información cinemática, etc. en situaciones cotidianas o durante la ejecución de tareas motoras específicas. Alternativamente, la información también puede expresarse mediante señales cerebrales específicas, los llamados marcadores neurales, que se correlacionan con el estado motor y pueden actuar como su sustituto.

Los marcadores neuronales informativos se pueden extraer de varias áreas del cerebro y con diferentes tecnologías de registro. La actividad en el núcleo subtalámico (STN) y otros ganglios basales se puede medir tanto durante como después de la implantación de los electrodos DBS en forma de potenciales de campo locales (LFP) o registros de microelectrodos (MER). Las señales registradas durante la estimulación, desde pequeñas ventanas de tiempo entre secuencias de estimulación o sin estimulación pueden proporcionar información sobre el estado motor clínicamente relevante de los pacientes con EP. Además, se ha demostrado que los registros de señales neuronales a través de magneto o electroencefalograma (MEG/EEG) y electrocorticograma (ECoG) pueden proporcionar información complementaria valiosa en comparación con las señales obtenidas de los ganglios basales.

A nivel clínico, el estado motor de los pacientes se puede evaluar utilizando la parte III de la batería de pruebas de la Escala de calificación de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS-III). Sin embargo, su evaluación lleva bastante tiempo y requiere la participación de un médico (neurólogo) y, en consecuencia, la puntuación completa de UPDRS-III no se puede utilizar para una implementación de aDBS. Desafortunadamente, con el estado actual de la investigación, la información sobre el comportamiento motor no puede reemplazarse simplemente por información recopilada a través de señales cerebrales. La razón es que la relación entre los marcadores neurales relevantes de las grabaciones de LFP y MER y los síntomas motores individuales (por ejemplo, como se describe en UPDRS-III) está lejos de ser completa y requiere más investigación.

Para caracterizar candidatos de marcadores neuronales, que pueden utilizarse como sustitutos del estado motor, es importante investigar dos preguntas: (1) (¿Cómo) cambia el marcador al aplicar DBS? (2) ¿Este cambio está relacionado con los efectos clínicos de DBS observados, p. un cambio en la puntuación UPDRS-III? En este contexto, se han descrito componentes oscilatorios seleccionados. Se ha informado que el poder de los componentes oscilatorios de LFP en el rango beta (12-30 Hz) cae sobre DBS y, a pesar de que la relación causal y los mecanismos de acción no están claros, también se ha correlacionado con síntomas parkinsonianos motores como bradicinesia y rigidez. Además, se ha descrito la interacción de la potencia de banda de otros componentes de frecuencia con síntomas motores específicos de la EP. Un ejemplo es la relación entre la potencia de banda delta y gamma registrada desde el STN con síntomas discinéticos y la correlación de potencia de banda gamma alta con puntajes UPDRS-III, y la modulación de gamma alta a través de DBS o L-Dopa. Además, también se ha observado que la estimulación DBS influye en el acoplamiento de frecuencias cruzadas entre las estructuras córtico-corticales, córtico-subcorticales y subcorticales-subcorticales.

La mayoría de los estudios sobre el efecto de DBS en el sistema motor y sobre los marcadores neurales informativos informan sobre los efectos globales observados en estudios grupales. Sin embargo, es posible que los resultados del gran promedio no proporcionen suficiente información para controlar los sistemas de aDBS para un paciente individual. Esto está subrayado por muchos estudios recientes del campo de las interfaces cerebro-computadora (BCI), donde se ha encontrado que las firmas neuronales informativas son específicas del sujeto y donde se han aplicado con éxito métodos específicos del sujeto para extraer marcadores neuronales informativos. Por lo tanto, proponemos refinar el nivel de análisis de datos más allá del nivel de estadísticas grupales.

Además de que los marcadores neuronales son específicos del sujeto, se deben considerar las dinámicas implícitas tanto de los marcadores neuronales como de los efectos de DBS:

• Dinámica de los marcadores neuronales Incluso dentro de un usuario individual y un solo día, la adaptación de los parámetros DBS puede ser necesaria para compensar las características no estacionarias mostradas por los marcadores neuronales en varias escalas temporales: (a) En la escala de horas a minutos , debido a, por ejemplo, cambios en la vigilia/cansancio o el ciclo circadiano. (b) En la escala de minutos a segundos, las variaciones, p. en el nivel de atención, carga de trabajo. (c) En escalas de tiempo aún más pequeñas debido al estado actual del sistema motor (preparación de tareas versus inicio de tareas versus tareas continuas sostenidas, tareas de alta fuerza versus tareas de precisión, tareas isométricas versus de movimiento, etc.). Debe esperarse que los marcadores neuronales informativos individualmente, que pueden explotarse para realizar el sistema aDBS de circuito cerrado, estén sujetos a cambiar su contenido informativo en las escalas de tiempo y escenarios mencionados anteriormente.
• Dinámica de los efectos DBS En función de los parámetros DBS (p. intensidad, frecuencia, duración, forma del pulso) del patrón de estimulación aplicado en el pasado inmediato, se sabe que los efectos sobre (1) el sistema motor y sobre (2) los marcadores neurales informativos persisten de varios segundos a minutos, incluso después de que la estimulación haya terminado. sido apagado [Bronte-Stewart et al. 2009]. Debido a este efecto de lavado de DBS, la estrategia de estimulación de un sistema aDBS probablemente se beneficiará al tener en cuenta el historial de estimulación (a corto plazo). La duración y la dinámica temporal de este llamado período de lavado depende del tipo de síntoma motor estudiado. Se ha informado que es más largo para la acinesia (minutos - horas) que para la rigidez (minutos). Por lo tanto, se puede plantear la hipótesis de que la dinámica de los efectos de lavado para los síntomas motores y para los marcadores neurales no es la misma.

Los solicitantes de esta propuesta quieren dar un paso sustancial en la dirección de un sistema aDBS de bucle completamente cerrado. Para alcanzar este objetivo, es necesario desarrollar métodos de análisis de datos para señales cerebrales, que sean capaces de identificar los marcadores neuronales informativos antes mencionados, y utilizarlos como entrada para decodificar el estado motor actual. Para ambas tareas, los métodos de aprendizaje automático se han investigado y utilizado con éxito en el contexto de los sistemas BCI de circuito cerrado. Los métodos desarrollados en este campo permiten la decodificación de un solo ensayo de señales EEG no invasivas y señales invasivas como ECoG y LPF. Los métodos de aprendizaje automático permiten la detección de intenciones de movimiento en un solo intento y la decodificación de movimientos imaginados o ejecutados. Además, la investigación más reciente de los solicitantes ha demostrado que los enfoques BCI permiten incluso predecir el rendimiento de una tarea motora próxima, lo que puede ser información valiosa para aplicaciones de bucle cerrado dependientes del estado cerebral.