파킨슨병 환자를 위한 심부 뇌 자극 동안 신경 마커의 데이터 기반 특성화

시상하핵(STN DBS)의 심부 뇌 자극은 파킨슨병(PD)의 난치성 단계를 치료하기 위한 표준 요법으로 발전했습니다. 오늘날 일상적으로 이식되는 많은 수의 DBS 시스템은 개방형 루프 기술을 나타냅니다. 이러한 소위 연속 DBS(cDBS) 시스템은 일반적으로 하루 24시간 연속 고주파 자극 펄스 트레인을 전달하기 때문에 기술적 관점에서 상대적으로 간단합니다. PD 증상의 현재 수준이나 환자의 운동 상태를 고려하지 않고 STN과 같은 대상 영역에 자극을 적용합니다. 펄스 폭, 진폭 또는 주파수와 같은 자극 매개변수에 대한 변경은 일반적으로 클리닉에서 이루어지는 소위 조정 세션 동안 숙련된 전문가만 적용할 수 있습니다. 이것은 조정 세션의 수를 연간 최대 몇 번으로 제한합니다. 이는 수개월 및 수년에 걸쳐 발생하는 PD 진행에 의해 유도된 환자 상태의 장기적인 변화에 시스템을 적응시키기에 충분할 수 있지만, 매일 변화하는 조건 또는 훨씬 더 작은 시간적 규모의 변화에 ​​반응하기에는 확실히 충분하지 않습니다. cDBS는 널리 받아들여지는 접근 방식임에도 불구하고 만성적인 지속적인 자극으로 인해 언어 장애 또는 치료에 대한 내성과 같은 여러 가지 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있으며, 이식된 자극 장치의 에너지 효율 및 배터리 수명과 관련하여 단점이 있습니다.

이용 가능한 cDBS 시스템과 대조적으로, 적응형 DBS(aDBS) 시스템은 요구 시에만 자극을 제공하고, 예를 들어 비활성 기간 동안 또는 환자의 운동 성능이 저하될 때 자극 전달을 줄이거나 중단하는 것이 바람직할 것입니다. 충분히 높다. 몇 가지 aDBS 프로토타입이 문헌에 보고되었지만 연구 맥락에서만 조사되었으며 아직 임상 루틴에 포함되지 않았습니다.

aDBS 접근법에 의해 환자의 운동 증상의 폐루프 제어를 실현하려면 환자의 운동 상태를 설명하는 정보 소스가 하나 이상 필요합니다. 한편으로 이 정보는 외부 센서 또는 웨어러블을 통해 액세스할 수 있습니다. 일상적인 상황에서 또는 특정 운동 작업을 수행하는 동안 근육 긴장도, 떨림, 운동학적 정보 등. 대안적으로, 정보는 운동 상태와 상관관계가 있고 대리자 역할을 할 수 있는 소위 신경 마커라고 하는 특정 뇌 신호에 의해 표현될 수도 있습니다.

유익한 신경 마커는 여러 뇌 영역에서 다양한 기록 기술로 추출할 수 있습니다. 시상하핵(STN) 및 기타 기저핵의 활동은 DBS 전극을 이식하는 동안과 이식 후에 로컬 필드 전위(LFP) 또는 미세전극 기록(MER)의 형태로 측정할 수 있습니다. 자극 동안, 자극 시퀀스 사이의 작은 시간 창에서 또는 자극이 없는 상태에서 기록된 신호는 PD 환자의 임상적으로 관련된 운동 상태에 대한 정보를 제공할 수 있습니다. 또한, 자기 또는 뇌파(MEG/EEG) 및 전기 코르티코그램(ECoG)을 통한 신경 신호 기록이 기저핵에서 얻은 신호에 비해 귀중한 보완 정보를 제공할 수 있음이 나타났습니다.

임상 수준에서 환자의 운동 상태는 통합 파킨슨병 평가 척도(UPDRS-III) 테스트 배터리의 파트 III를 사용하여 평가할 수 있습니다. 그러나 그 평가는 다소 시간이 걸리고 임상의(신경과 전문의)의 참여가 필요하므로 전체 UPDRS-III 점수는 aDBS 구현에 사용할 수 없습니다. 안타깝게도 현재 연구 상태로는 운동 행동에 대한 정보를 단순히 뇌 신호를 통해 수집된 정보로 대체할 수 없습니다. 그 이유는 LFP 및 MER 기록의 관련 신경 마커와 개별 운동 증상(예: UPDRS-III에 설명된 대로) 간의 관계가 완전하지 않고 추가 조사가 필요하기 때문입니다.

운동 상태에 대한 대리자로 활용될 수 있는 신경 마커의 후보를 특성화하려면 두 가지 질문을 조사하는 것이 중요합니다. (1) (어떻게) DBS를 적용할 때 마커가 변경됩니까? (2) 이 변화가 관찰된 DBS의 임상 효과와 관련이 있습니까? UPDRS-III 점수의 변화? 이와 관련하여 선택된 진동 구성 요소가 설명되었습니다. 베타 범위(12-30Hz)에서 LFP 진동 구성 요소의 힘은 DBS에서 떨어지는 것으로 보고되었으며, 불분명한 인과 관계 및 작용 메커니즘에도 불구하고 서동 및 경직과 같은 운동 파킨슨병 증상과도 관련이 있습니다. 또한 특정 PD 모터 증상과 다른 주파수 구성 요소의 대역 전력의 상호 작용이 설명되었습니다. 예를 들어 운동 이상 증상이 있는 STN에서 기록된 델타 및 감마 밴드 파워와 UPDRS-III 점수와 높은 감마 밴드 파워의 상관 관계, DBS 또는 L-Dopa를 통한 높은 감마의 변조 사이의 관계가 있습니다. 또한 DBS 자극은 피질-피질, 피질-피질 및 피질-피질 하부 구조 사이의 교차 주파수 결합에 영향을 미치는 것으로 관찰되었습니다.

운동 시스템 및 유익한 신경 표지에 대한 DBS의 효과에 대한 대부분의 연구는 그룹 연구에서 관찰된 전체 효과에 대해 보고합니다. 그러나 전체 평균 결과는 개별 환자의 aDBS 시스템을 제어하는 ​​데 충분한 정보를 제공하지 못할 수 있습니다. 이것은 정보 제공 신경 서명이 주제별인 것으로 밝혀지고 정보 제공 신경 마커를 추출하기 위한 주제별 방법이 성공적으로 적용된 뇌-컴퓨터 인터페이스(BCI) 분야의 많은 최근 연구에 의해 강조됩니다. 따라서 우리는 그룹 통계 수준을 넘어 데이터 분석 수준을 세분화할 것을 제안합니다.

주제별 신경 마커와는 별도로 신경 마커와 DBS 효과의 암시적 역학을 고려해야 합니다.

• 신경 마커의 역학 개별 사용자 및 하루 내에서도 여러 시간 척도에서 신경 마커에 의해 표시되는 비정적 특성을 보상하기 위해 DBS 매개변수의 적응이 필요할 수 있습니다. (a) 시간 단위에서 분 단위로 , 예를 들어 각성/피로 또는 일주기의 변화로 인해. (b) 분에서 초 단위로 변형, 예. 주의 수준, 작업량. (c) 운동 시스템의 현재 상태로 인해 훨씬 ​​더 작은 시간 척도에서(작업 준비 대 작업 시작 대 지속적인 진행 중인 작업, 높은 힘 대 정밀 작업, 아이소메트릭 대 이동 작업 등). 폐쇄 루프 aDBS 시스템을 실현하기 위해 이용될 수 있는 개별 정보 제공 신경 마커는 위에서 언급한 시간 척도 및 시나리오에서 정보 콘텐츠가 변경될 수 있음을 예상해야 합니다.
• DBS 효과의 역학 DBS 매개변수에 따라 다름(예: 강도, 빈도, 지속 시간, 맥박 모양) 직전에 적용된 자극 패턴의 영향, (1) 운동 시스템 및 (2) 정보 제공 신경 표지자에 미치는 영향은 자극이 있은 후에도 몇 초에서 몇 분까지 지속되는 것으로 알려져 있습니다. 꺼졌다[Bronte-Stewart et al. 2009]. DBS의 이러한 유실 효과로 인해 aDBS 시스템의 자극 전략은 아마도 (단기) 자극 이력을 고려하면 도움이 될 것입니다. 이 소위 세척 기간의 지속 시간과 시간 역학은 연구된 운동 증상의 종류에 따라 다릅니다. 경직(분)에 비해 무운동증(분 - 시간)이 더 긴 것으로 보고되었습니다. 따라서 운동 증상과 신경 마커에 대한 씻김 효과의 역학이 동일하지 않다는 가설을 세울 수 있습니다.

이 제안서의 신청자는 완전 폐쇄 루프 aDBS 시스템의 방향으로 실질적인 진전을 이루기를 원합니다. 이를 위해서는 앞서 언급한 정보성 신경 마커를 식별할 수 있는 뇌 신호에 대한 데이터 분석 방법을 개발하고 이를 현재 운동 상태를 해독하기 위한 입력으로 활용할 필요가 있습니다. 두 작업 모두 기계 학습 방법이 폐쇄 루프 BCI 시스템의 맥락에서 성공적으로 조사되고 활용되었습니다. 이 분야에서 개발된 방법은 비침습 EEG 신호 및 ECoG 및 LPF와 같은 침습 신호의 단일 시도 디코딩을 허용합니다. 기계 학습 방법은 단일 시도에서 움직임 의도를 감지하고 상상하거나 실행한 움직임을 디코딩할 수 있습니다. 또한 지원자들의 최신 연구에 따르면 BCI 접근 방식은 다가오는 모터 작업의 작업 성능을 예측할 수 있으며 이는 뇌 상태 의존 폐쇄 루프 응용 프로그램에 유용한 정보가 될 수 있습니다.