Datadriven karaktärisering av neuronala markörer under djup hjärnstimulering för patienter med Parkinsons sjukdom

Djup hjärnstimulering av subthalamuskärnan (STN DBS) har utvecklats till en standardterapi för behandling av refraktära stadier av Parkinsons sjukdom (PD). Det stora antalet DBS-system som numera rutinmässigt implanteras representerar teknologi med öppen loop. Dessa så kallade kontinuerliga DBS (cDBS)-system är relativt enkla ur ett tekniskt perspektiv, eftersom de levererar oavbrutna högfrekventa stimuleringspulståg vanligtvis 24 timmar om dygnet. Stimuleringen appliceras på målområdet, som STN, utan att ta hänsyn till den aktuella nivån av PD-symtom eller patientens motoriska tillstånd. Ändringar av stimuleringsparametrarna – som pulsbredd, amplitud eller frekvens – kan endast göras av en utbildad expert under en så kallad justeringssession, som vanligtvis äger rum på kliniken. Detta begränsar antalet omställningstillfällen till högst några få per år. Detta kan vara tillräckligt för att anpassa systemet till långsiktiga förändringar av en patients tillstånd som induceras av PD-framsteg, som äger rum över månader och år, men är definitivt inte tillräckligt för att reagera på varierande dagliga tillstånd eller förändringar på ännu mindre tidsskalor. Trots att det är ett allmänt accepterat tillvägagångssätt är cDBS känt för att orsaka flera biverkningar såsom talförstöring eller behandlingstolerans på grund av kronisk kontinuerlig stimulering, och har nackdelar med avseende på energieffektivitet och batterilivslängd hos den implanterade stimuleringsanordningen.

I motsats till de tillgängliga cDBS-systemen skulle det vara önskvärt att ha adaptiva DBS-system (aDBS) som endast tillhandahåller stimulering på begäran och till exempel minskar eller stoppar stimuleringsleverans under perioder av inaktivitet eller när patientens motoriska prestanda är tillräckligt hög. Även om ett fåtal aDBS-prototyper har rapporterats i litteraturen, undersöks de endast i forskningssammanhang och har ännu inte inkluderats i kliniska rutiner.

För att förverkliga den slutna slingkontrollen av en patients motoriska symptom genom ett aDBS-tillvägagångssätt, krävs minst en informationskälla som beskriver patientens motoriska tillstånd. Dels kan denna information vara tillgänglig via externa sensorer eller wearables, som registrerar t.ex. muskeltonus, tremor, kinematisk information etc. i vardagliga situationer eller under utförandet av specifika motoriska uppgifter. Alternativt kan informationen också uttryckas av specifika hjärnsignaler, så kallade neurala markörer, som korrelerar med det motoriska tillståndet och kan fungera som dess surrogat.

Informativa neurala markörer kan extraheras från flera hjärnområden och med olika inspelningstekniker. Aktivitet i subtalamuskärnan (STN) och andra basala ganglier kan mätas både under och efter implantationen av DBS-elektroderna i form av lokala fältpotentialer (LFP) eller mikroelektrodinspelningar (MER). Signaler som registreras antingen under stimulering, från små tidsfönster mellan stimuleringssekvenser eller med frånvarande stimulering kan ge information om det kliniskt relevanta motoriska tillståndet hos PD-patienter. Dessutom har det visats att neurala signalinspelningar via magneto- eller elektroencefalogram (MEG/EEG) och elektrokortikogram (ECoG) kan ge värdefull kompletterande information jämfört med signalerna som erhålls från basala ganglier.

På en klinisk nivå kan patienternas motoriska tillstånd bedömas med hjälp av del III av Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS-III) testbatteri. Dess bedömning är dock ganska tidskrävande och kräver involvering av en kliniker (neurolog) och följaktligen kan hela UPDRS-III-poängen inte användas för en aDBS-implementering. Tyvärr, med dagens forskningsläge, kan informationen om det motoriska beteendet inte bara ersättas av information som samlas in via hjärnans signaler. Anledningen är att relationen mellan relevanta neurala markörer för LFP- och MER-registreringarna och de individuella motoriska symtomen (t.ex. som beskrivs av UPDRS-III) är långt ifrån komplett och kräver ytterligare undersökning.

För att karakterisera kandidater för neurala markörer, som kan användas som surrogat för det motoriska tillståndet, är det viktigt att undersöka två frågor: (1) (Hur) förändras markören vid applicering av DBS? (2) Är denna förändring relaterad till de kliniska effekterna av DBS som observerats t.ex. en förändring i UPDRS-III-poängen? I detta sammanhang har utvalda oscillerande komponenter beskrivits. Kraften hos LFP-oscillerande komponenter i betaområdet (12-30 Hz) har rapporterats minska vid DBS och, trots oklara orsakssamband och verkansmekanismer, har den också korrelerats med motoriska parkinsonsymptom som bradykinesi och rigor. Vidare har interaktionen mellan bandeffekten för andra frekvenskomponenter med specifika PD-motoriska symtom beskrivits. Ett exempel är förhållandet mellan delta- och gammabandeffekten registrerad från STN med dyskinetiska symtom och korrelationen mellan hög gammabandeffekt med UPDRS-III-poäng, och moduleringen av hög gamma genom DBS eller L-Dopa. Dessutom har DBS-stimulering också observerats påverka korsfrekvenskoppling mellan kortikala-kortikala, kortikala-subkortikala och subkortikala-subkortikala strukturer.

De flesta studier om effekten av DBS på det motoriska systemet och på informativa neurala markörer rapporterar om globala effekter som observerats i gruppstudier. Det kan dock hända att fynd av stora medelvärden inte ger tillräcklig information för att kontrollera aDBS-system för en enskild patient. Detta understryks av många nya studier från området hjärn-datorgränssnitt (BCI), där informativa neurala signaturer har visat sig vara ämnesspecifika och där ämnesspecifika metoder för att extrahera informativa neurala markörer har använts framgångsrikt. Därför föreslår vi att förfina nivån på dataanalys utöver nivån för gruppstatistik.

Förutom att neurala markörer är ämnesspecifika, bör den implicita dynamiken hos båda, de neurala markörerna och DBS-effekterna, beaktas:

• Dynamik hos neurala markörer Även inom en enskild användare och en enskild dag kan anpassning av DBS-parametrar krävas för att kompensera icke-stationära egenskaper som visas av neurala markörer på flera tidsskalor: (a) På skalan från timmar till minuter , på grund av t.ex. förändringar i vakenhet/trötthet eller dygnscykel. (b) På skalan från minuter till sekunder, variationer t.ex. i uppmärksamhetsnivån, arbetsbelastning. (c) På ännu mindre tidsskalor på grund av motorsystemets nuvarande status (uppgiftsförberedelse vs. uppgiftsstart kontra ihållande pågående uppgifter, hög kraft kontra precisionsuppgifter, isometriska vs. rörelseuppgifter etc.). Det måste förväntas att de individuellt informativa neurala markörerna, som kan utnyttjas för att realisera det slutna slinga-aDBS-systemet, kan ändra sitt informativa innehåll i de ovan nämnda tidsskalorna och scenarierna.
• Dynamik för DBS-effekterna Beroende på DBS-parametrarna (t.ex. intensitet, frekvens, varaktighet, pulsform) av stimuleringsmönstret som tillämpats i det omedelbara förflutna, effekterna på (1) det motoriska systemet och på (2) de informativa neurala markörerna är kända för att kvarstå från flera sekunder till minuter även efter att stimuleringen har varit avstängd [Bronte-Stewart et al. 2009]. På grund av denna utspolningseffekt av DBS kommer stimuleringsstrategin för ett aDBS-system förmodligen att dra nytta av att ta hänsyn till (kortsiktig) stimuleringshistorik. Varaktigheten och temporala dynamiken för denna så kallade tvättperiod beror på vilken typ av motoriska symptom som studeras. Det har rapporterats vara längre för akinesi (minuter - timmar) i motsats till stelhet (minuter). Således kan det antas att dynamiken i tvätteffekterna för de motoriska symtomen och för de neurala markörerna inte är densamma.

De sökande till detta förslag vill ta ett betydande steg framåt i riktning mot ett helt slutet aDBS-system. För att nå detta mål är det nödvändigt att utveckla dataanalysmetoder för hjärnsignaler, som kan identifiera de tidigare nämnda informativa neurala markörerna, och att använda dem som input för att avkoda det aktuella motoriska tillståndet. För båda uppgifterna har maskininlärningsmetoder framgångsrikt undersökts och använts i samband med slutna BCI-system. Metoder som utvecklats inom detta område möjliggör enkelförsöksavkodning av icke-invasiva EEG-signaler och invasiva signaler som ECoG och LPF. Maskininlärningsmetoderna möjliggör detektering av rörelseavsikter i enstaka försök och avkodning av föreställda eller utförda rörelser. Dessutom har den senaste forskningen från de sökande visat att BCI-metoder gör det möjligt att till och med förutsäga uppgiftens prestanda för en kommande motorisk uppgift, vilket kan vara värdefull information för hjärntillståndsberoende applikationer med slutna kretslopp.