Datadrevet karakterisering av nevronale markører under dyp hjernestimulering for pasienter med Parkinsons sykdom

Dyp hjernestimulering av den subthalamiske kjernen (STN DBS) har utviklet seg til en standardterapi for behandling av refraktære stadier av Parkinsons sykdom (PD). Det store antallet DBS-systemer som i dag rutinemessig implanteres representerer åpen sløyfeteknologi. Disse såkalte kontinuerlige DBS (cDBS) systemene er relativt enkle fra et teknisk perspektiv, da de leverer uavbrutt høyfrekvente stimuleringspulstog typisk 24 timer i døgnet. Stimuleringen påføres målområdet, som STN, uten å ta hensyn til det nåværende nivået av PD-symptomer eller den motoriske tilstanden til pasienten. Endringer i stimuleringsparametrene – som pulsbredde, amplitude eller frekvens – kan bare utføres av en utdannet ekspert under en såkalt justeringsøkt, som vanligvis finner sted i klinikken. Dette begrenser antall omstillingsøkter til høyst noen få per år. Dette kan være tilstrekkelig til å tilpasse systemet til langsiktige endringer i en pasients tilstand som indusert av PD-fremgang, som finner sted over måneder og år, men er absolutt ikke tilstrekkelig til å reagere på varierende daglige forhold eller endringer på enda mindre tidsmessige skalaer. Til tross for at det er en allment akseptert tilnærming, er cDBS kjent for å forårsake flere bivirkninger som talesvikt eller behandlingstoleranse på grunn av kronisk kontinuerlig stimulering, og har ulemper med hensyn til energieffektivitet og batterilevetid til den implanterte stimuleringsanordningen.

I motsetning til de tilgjengelige cDBS-systemene, ville det være ønskelig å ha adaptive DBS (aDBS)-systemer, som kun gir stimulering ved behov og for eksempel reduserer eller stopper stimuleringstilførsel i perioder med inaktivitet eller når den motoriske ytelsen til pasienten er tilstrekkelig høy. Selv om noen få aDBS-prototyper er rapportert i litteraturen, er de kun undersøkt i forskningssammenheng og er ennå ikke inkludert i kliniske rutiner.

For å realisere den lukkede sløyfekontrollen av en pasients motoriske symptomer ved hjelp av en aDBS-tilnærming, kreves det minst én informasjonskilde som beskriver pasientens motoriske tilstand. På den ene siden kan denne informasjonen være tilgjengelig via eksterne sensorer eller wearables, som registrerer f.eks. muskeltonus, tremor, kinematisk informasjon etc. i hverdagssituasjoner eller under utførelse av spesifikke motoriske oppgaver. Alternativt kan informasjonen også uttrykkes av spesifikke hjernesignaler, såkalte nevrale markører, som korrelerer med den motoriske tilstanden og kan fungere som dens surrogat.

Informative nevrale markører kan trekkes ut fra flere hjerneområder og med forskjellige opptaksteknologier. Aktivitet i subthalamuskjernen (STN) og andre basalganglier kan måles både under og etter implantasjonen av DBS-elektrodene i form av lokale feltpotensialer (LFP) eller mikroelektroderegistreringer (MER). Signaler registrert enten under stimulering, fra små tidsvinduer mellom stimuleringssekvenser, eller med fraværende stimulering kan gi informasjon om den klinisk relevante motoriske tilstanden til PD-pasienter. I tillegg er det vist at nevrale signalopptak via magneto- eller elektroencefalogram (MEG/EEG) og elektrokortikogram (ECoG) kan gi verdifull komplementær informasjon sammenlignet med signalene som er hentet fra basalganglier.

På et klinisk nivå kan pasientenes motoriske tilstand vurderes ved hjelp av del III av Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS-III) testbatteri. Vurderingen er imidlertid ganske tidkrevende og krever involvering av en kliniker (nevrolog), og følgelig kan ikke hele UPDRS-III-poengsummen brukes for en aDBS-implementering. Dessverre, med dagens forskning, kan ikke informasjonen om den motoriske oppførselen bare erstattes av informasjon samlet inn via hjernesignaler. Årsakene er at forholdet mellom relevante nevrale markører for LFP- og MER-registreringene, og de individuelle motoriske symptomene (f.eks. som beskrevet av UPDRS-III) er langt fra fullstendig og krever ytterligere undersøkelser.

For å karakterisere kandidater til nevrale markører, som kan brukes som surrogater for den motoriske tilstanden, er det viktig å undersøke to spørsmål: (1) (Hvordan) endres markøren ved påføring av DBS? (2) Er denne endringen relatert til de kliniske effektene av DBS observert f.eks. en endring i UPDRS-III-poengsummen? I denne sammenheng er utvalgte oscillerende komponenter beskrevet. Kraften til LFP-oscillerende komponenter i betaområdet (12-30 Hz) har blitt rapportert å falle ved DBS, og til tross for uklare årsakssammenheng og virkningsmekanismer, har den også blitt korrelert til motoriske parkinsonsymptomer som bradykinesi og rigor. Videre er samspillet mellom båndkraften til andre frekvenskomponenter med spesifikke PD-motoriske symptomer blitt beskrevet. Et eksempel er forholdet mellom delta- og gammabåndstyrken registrert fra STN med dyskinetiske symptomer og korrelasjonen av høy gammabåndstyrke med UPDRS-III-score, og moduleringen av høy gamma gjennom DBS eller L-Dopa. I tillegg har DBS-stimulering også blitt observert å påvirke kryssfrekvenskobling mellom kortikale-kortikale, kortikale-subkortikale og subkortikale-subkortikale strukturer.

De fleste studier på effekten av DBS på det motoriske systemet og på informative nevrale markører rapporterer om globale effekter observert i gruppestudier. Imidlertid kan store gjennomsnittsfunn ikke gi tilstrekkelig informasjon til å kontrollere aDBS-systemer for en individuell pasient. Dette understrekes av mange nyere studier fra feltet hjerne-datamaskin-grensesnitt (BCI), der informative nevrale signaturer har blitt funnet å være fagspesifikke, og hvor fagspesifikke metoder for å trekke ut informative nevrale markører har blitt brukt med suksess. Derfor foreslår vi å avgrense nivået på dataanalyse utover nivået for gruppestatistikk.

Bortsett fra at nevrale markører er emnespesifikke, bør den implisitte dynamikken til begge, de nevrale markørene og DBS-effektene, vurderes:

• Dynamikk til nevrale markører Selv innen en individuell bruker og en enkelt dag, kan tilpasning av DBS-parametere være nødvendig for å kompensere ikke-stasjonære egenskaper som vises av nevrale markører på flere tidsmessige skalaer: (a) På skalaen timer til minutter , på grunn av f.eks. endringer i våkenhet/tretthet eller døgnsyklus. (b) På skalaen fra minutter til sekunder, variasjoner f.eks. i oppmerksomhetsnivået, arbeidsmengde. (c) På enda mindre tidsskalaer på grunn av den nåværende statusen til det motoriske systemet (oppgaveforberedelse vs. oppgavestart vs. vedvarende pågående oppgaver, høy kraft vs. presisjonsoppgaver, isometriske vs. bevegelsesoppgaver etc.). Det må forventes at de individuelt informative nevrale markørene, som kan utnyttes til å realisere det lukkede sløyfe-aDBS-systemet, kan endre deres informative innhold i de ovennevnte tidsskalaene og scenariene.
• Dynamikken til DBS-effektene Avhengig av DBS-parametrene (f.eks. intensitet, frekvens, varighet, pulsform) av stimuleringsmønsteret som ble brukt i den umiddelbare fortiden, effektene på (1) det motoriske systemet og på (2) de informative nevrale markørene er kjent for å vedvare fra flere sekunder til minutter selv etter stimulering har blitt slått av [Bronte-Stewart et al. 2009]. På grunn av denne utvaskingseffekten av DBS vil stimuleringsstrategien til et aDBS-system sannsynligvis ha nytte av å ta den (kortsiktige) stimuleringshistorien i betraktning. Varigheten og den tidsmessige dynamikken til denne såkalte utvaskingsperioden avhenger av typen motorisk symptom som er studert. Det er rapportert å være lengre for akinesi (minutter - timer) i motsetning til stivhet (minutter). Det kan derfor antas at dynamikken til utvaskingseffektene for de motoriske symptomene og for de nevrale markørene ikke er den samme.

Søkerne til dette forslaget ønsker å ta et betydelig skritt fremover i retning av et fullstendig lukket sløyfe-aDBS-system. For å nå dette målet er det nødvendig å utvikle dataanalysemetoder for hjernesignaler, som er i stand til å identifisere de nevnte informative nevrale markørene, og å bruke dem som input for å dekode den nåværende motoriske tilstanden. For begge oppgavene har maskinlæringsmetoder blitt undersøkt og brukt i sammenheng med BCI-systemer med lukket sløyfe. Metoder utviklet på dette feltet tillater enkeltforsøksdekoding av ikke-invasive EEG-signaler og invasive signaler som ECoG og LPF. Maskinlæringsmetodene muliggjør deteksjon av bevegelsesintensjoner i enkeltforsøk og dekoding av forestilte eller utførte bevegelser. Videre har siste forskning fra søkerne vist at BCI-tilnærminger til og med gjør det mulig å forutsi oppgaveytelsen til en kommende motoroppgave, noe som kan være verdifull informasjon for hjernetilstandsavhengige lukkede sløyfeapplikasjoner.