Oparta na danych charakterystyka markerów neuronalnych podczas głębokiej stymulacji mózgu u pacjentów z chorobą Parkinsona

Głęboka stymulacja jądra podwzgórza (STN DBS) stała się standardową terapią w leczeniu opornych stadiów choroby Parkinsona (PD). Duża liczba obecnie rutynowo wszczepianych systemów DBS reprezentuje technologię otwartej pętli. Te tak zwane ciągłe systemy DBS (cDBS) są stosunkowo proste z technicznego punktu widzenia, ponieważ dostarczają nieprzerwane ciągi impulsów stymulacyjnych o wysokiej częstotliwości, zazwyczaj przez 24 godziny na dobę. Stymulacja jest aplikowana na obszar docelowy, taki jak STN, bez uwzględnienia aktualnego poziomu objawów PD czy stanu motorycznego pacjenta. Zmiany parametrów stymulacji – takich jak szerokość impulsu, amplituda czy częstotliwość – mogą być wprowadzane tylko przez przeszkolonego eksperta podczas tzw. sesji dopasowującej, która zazwyczaj odbywa się w klinice. Ogranicza to liczbę sesji dostosowawczych do najwyżej kilku rocznie. Może to wystarczyć do przystosowania systemu do długotrwałych zmian stanu pacjenta wywołanych postępem PD, zachodzących w ciągu miesięcy i lat, ale z pewnością nie wystarczy do reagowania na zmieniające się warunki dobowe lub zmiany w jeszcze mniejszych skalach czasowych. Pomimo tego, że cDBS jest szeroko akceptowanym podejściem, wiadomo, że powoduje szereg skutków ubocznych, takich jak upośledzenie mowy lub tolerancja leczenia z powodu przewlekłej ciągłej stymulacji, i ma wady w odniesieniu do efektywności energetycznej i żywotności baterii wszczepionego urządzenia stymulującego.

W przeciwieństwie do dostępnych systemów cDBS, pożądane byłyby systemy adaptacyjne DBS (aDBS), które zapewniają stymulację tylko na żądanie i, na przykład, zmniejszają lub wstrzymują dostarczanie stymulacji w okresach bezczynności lub gdy sprawność motoryczna pacjenta jest obniżona. wystarczająco wysoka. Chociaż w literaturze opisano kilka prototypów aDBS, są one badane wyłącznie w kontekście badawczym i nie zostały jeszcze włączone do rutynowych badań klinicznych.

Aby zrealizować sterowanie objawami motorycznymi pacjenta w pętli zamkniętej za pomocą podejścia adDBS, wymagane jest co najmniej jedno źródło informacji opisujące stan motoryczny pacjenta. Z jednej strony informacje te mogą być dostępne za pośrednictwem zewnętrznych czujników lub urządzeń ubieralnych, które rejestrują m.in. napięcie mięśniowe, drżenie, informacje kinematyczne itp. w codziennych sytuacjach lub podczas wykonywania określonych zadań ruchowych. Alternatywnie, informacja może być również wyrażona przez specyficzne sygnały mózgowe, tzw. markery neuronowe, które korelują ze stanem motorycznym i mogą działać jako jego substytut.

Informacyjne markery neuronowe można wyodrębnić z kilku obszarów mózgu i przy użyciu różnych technologii zapisu. Aktywność w jądrze podwzgórzowym (STN) i innych jądrach podstawnych można mierzyć zarówno w trakcie, jak i po implantacji elektrod DBS w postaci lokalnych potencjałów polowych (LFP) lub zapisów mikroelektrodowych (MER). Sygnały rejestrowane podczas stymulacji, z małych okienek czasowych pomiędzy sekwencjami stymulacji lub przy braku stymulacji mogą dostarczyć informacji o klinicznie istotnym stanie motorycznym pacjentów z PD. Dodatkowo wykazano, że zapisy sygnałów nerwowych za pomocą magneto- lub elektroencefalogramu (MEG/EEG) oraz elektrokortykogramu (ECoG) mogą dostarczać cennych informacji uzupełniających w porównaniu z sygnałami uzyskiwanymi z jąder podstawy.

Na poziomie klinicznym stan motoryczny pacjentów można ocenić za pomocą części III baterii testowej Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Parkinsona (UPDRS-III). Jej ocena jest jednak dość czasochłonna i wymaga zaangażowania klinicysty (neurologa), w związku z czym pełny wynik UPDRS-III nie może być wykorzystany do wdrożenia adDBS. Niestety, przy obecnym stanie badań, informacji o zachowaniu motorycznym nie można po prostu zastąpić informacjami zebranymi za pomocą sygnałów mózgowych. Dzieje się tak dlatego, że związek między odpowiednimi markerami neuronalnymi zapisów LFP i MER a poszczególnymi objawami motorycznymi (np. opisanymi przez UPDRS-III) jest daleki od pełnego i wymaga dalszych badań.

Aby scharakteryzować kandydatów na markery neuronowe, które można wykorzystać jako surogaty dla stanu motorycznego, ważne jest zbadanie dwóch pytań: (1) (Jak) zmienia się marker po zastosowaniu DBS? (2) Czy ta zmiana jest związana z efektami klinicznymi DBS obserwowanymi m.in. zmiana wyniku UPDRS-III? W tym kontekście opisano wybrane składowe oscylacyjne. Zgłaszano, że moc składowych oscylacyjnych LFP w zakresie beta (12-30 Hz) spada po DBS i pomimo niejasnego związku przyczynowego i mechanizmów działania, została również skorelowana z objawami parkinsonizmu ruchowego, takimi jak spowolnienie ruchowe i sztywność. Ponadto opisano interakcję mocy pasma innych składowych częstotliwości z określonymi objawami motorycznymi WNZ. Przykładem jest związek między mocą pasma delta i gamma zarejestrowaną z STN z objawami dyskinetycznymi a korelacją mocy wysokiego pasma gamma z wynikami UPDRS-III oraz modulacją wysokiego gamma przez DBS lub L-Dopa. Ponadto zaobserwowano również, że stymulacja DBS wpływa na sprzężenie krzyżowe między strukturami korowo-korowymi, korowo-podkorowymi i podkorowo-podkorowymi.

Większość badań dotyczących wpływu DBS na układ ruchowy i informacyjne markery neuronowe opisuje globalne efekty obserwowane w badaniach grupowych. Jednak wyniki dużych średnich mogą nie dostarczać wystarczających informacji do kontrolowania systemów aDBS dla indywidualnego pacjenta. Zostało to podkreślone w wielu ostatnich badaniach z dziedziny interfejsów mózg-komputer (BCI), w których stwierdzono, że informacyjne sygnatury neuronowe są specyficzne dla podmiotu i gdzie z powodzeniem zastosowano specyficzne dla podmiotu metody wydobywania informacyjnych markerów neuronowych. Stąd proponujemy udoskonalenie poziomu analizy danych poza poziom statystyki grupowej.

Oprócz tego, że markery neuronowe są specyficzne dla podmiotu, należy wziąć pod uwagę niejawną dynamikę zarówno markerów neuronowych, jak i efektów DBS:

• Dynamika znaczników neuronowych Nawet w ramach pojedynczego użytkownika i jednego dnia może być wymagana adaptacja parametrów DBS w celu skompensowania niestacjonarnych właściwości wykazywanych przez znaczniki neuronowe w kilku skalach czasowych: (a) W skali od godzin do minut , z powodu np. zmian czuwania/zmęczenia lub cyklu okołodobowego. (b) W skali od minut do sekund wahania, np. w poziomie uwagi, obciążeniu pracą. (c) W jeszcze mniejszych skalach czasowych ze względu na aktualny stan układu motorycznego (przygotowanie do zadania vs. początek zadania vs. ciągłe zadania w toku, zadania o dużej sile vs. zadania precyzyjne, zadania izometryczne vs. zadania ruchowe itp.). Należy się spodziewać, że indywidualnie informacyjne markery neuronowe, które mogą być wykorzystane do realizacji systemu adDBS w pętli zamkniętej, będą podlegać zmianom swojej zawartości informacyjnej w wyżej wymienionych skalach czasowych i scenariuszach.
• Dynamika efektów DBS W zależności od parametrów DBS (np. intensywność, częstotliwość, czas trwania, kształt impulsu) wzorca stymulacji zastosowanej w najbliższej przeszłości, wiadomo, że wpływ na (1) układ motoryczny i (2) informacyjne markery neuronalne utrzymuje się od kilku sekund do minut nawet po zakończeniu stymulacji został wyłączony [Bronte-Stewart et al. 2009]. Ze względu na ten efekt wymywania DBS, strategia stymulacji systemu aDBS prawdopodobnie skorzysta na uwzględnieniu (krótkoterminowej) historii stymulacji. Czas trwania i dynamika czasowa tego tzw. okresu wymywania zależy od rodzaju badanego objawu motorycznego. Zgłaszano, że jest dłuższy dla akinezji (minuty - godziny) w przeciwieństwie do sztywności (minuty). Można zatem postawić hipotezę, że dynamika efektów wymywania dla objawów motorycznych i dla markerów neuronalnych nie jest taka sama.

Wnioskodawcy tej propozycji chcą zrobić znaczący krok naprzód w kierunku systemu ADBS w pełni zamkniętej pętli. Aby osiągnąć ten cel, konieczne jest opracowanie metod analizy danych dla sygnałów mózgowych, które są w stanie zidentyfikować wspomniane wcześniej informacyjne markery neuronowe i wykorzystać je jako dane wejściowe do dekodowania aktualnego stanu motorycznego. W przypadku obu zadań metody uczenia maszynowego zostały pomyślnie zbadane i wykorzystane w kontekście systemów BCI z zamkniętą pętlą. Metody opracowane w tej dziedzinie pozwalają na jednokrotne dekodowanie nieinwazyjnych sygnałów EEG oraz sygnałów inwazyjnych, takich jak ECoG i LPF. Metody uczenia maszynowego umożliwiają jednorazową detekcję intencji ruchowych i dekodowanie wyobrażonych lub wykonanych ruchów. Co więcej, najnowsze badania wnioskodawców wykazały, że podejścia BCI pozwalają nawet przewidzieć wykonanie zadania nadchodzącego zadania motorycznego, co może być cenną informacją dla zastosowań pętli zamkniętej zależnych od stanu mózgu.