Datengesteuerte Charakterisierung neuronaler Marker während der Tiefenhirnstimulation bei Patienten mit Parkinson-Krankheit

Die tiefe Hirnstimulation des Nucleus subthalamicus (STN DBS) hat sich zu einer Standardtherapie zur Behandlung refraktärer Stadien der Parkinson-Krankheit (PD) entwickelt. Die große Zahl der heutzutage routinemäßig implantierten DBS-Systeme stellen eine Open-Loop-Technologie dar. Diese sogenannten kontinuierlichen DBS-Systeme (cDBS) sind aus technischer Sicht relativ einfach, da sie typischerweise 24 Stunden am Tag ununterbrochene hochfrequente Stimulationsimpulsfolgen abgeben. Die Stimulation wird auf den Zielbereich wie das STN angewendet, ohne das aktuelle Ausmaß der PD-Symptome oder den motorischen Zustand des Patienten zu berücksichtigen. Änderungen der Stimulationsparameter – wie Pulsbreite, Amplitude oder Frequenz – können nur von einem geschulten Experten im Rahmen einer sogenannten Anpassungssitzung vorgenommen werden, die in der Regel in der Klinik stattfindet. Dadurch wird die Anzahl der Anpassungssitzungen auf höchstens einige pro Jahr begrenzt. Dies kann ausreichen, um das System an langfristige Veränderungen des Zustands eines Patienten anzupassen, die durch das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit hervorgerufen werden und über Monate und Jahre hinweg stattfinden, reicht jedoch sicherlich nicht aus, um auf wechselnde Tagesbedingungen oder Veränderungen auf noch kleineren Zeitskalen zu reagieren. Obwohl es sich um einen weithin akzeptierten Ansatz handelt, ist bekannt, dass cDBS aufgrund chronischer kontinuierlicher Stimulation mehrere Nebenwirkungen wie Sprachstörungen oder Behandlungstoleranz verursacht und Nachteile hinsichtlich der Energieeffizienz und der Batterielebensdauer des implantierten Stimulationsgeräts aufweist.

Im Gegensatz zu den verfügbaren cDBS-Systemen wäre es wünschenswert, über adaptive DBS-Systeme (aDBS) zu verfügen, die die Stimulation nur bei Bedarf bereitstellen und beispielsweise die Stimulationsabgabe in Zeiten der Inaktivität oder wenn die motorische Leistungsfähigkeit des Patienten beeinträchtigt ist, reduzieren oder stoppen ausreichend hoch. Obwohl in der Literatur über einige aDBS-Prototypen berichtet wurde, werden sie nur in Forschungskontexten untersucht und sind noch nicht in die klinische Routine integriert.

Um die Steuerung der motorischen Symptome eines Patienten durch einen aDBS-Ansatz zu realisieren, ist mindestens eine Informationsquelle erforderlich, die den motorischen Zustand des Patienten beschreibt. Einerseits können diese Informationen über externe Sensoren oder Wearables zugänglich sein, die z.B. Muskeltonus, Zittern, kinematische Informationen etc. in Alltagssituationen oder bei der Ausführung spezifischer motorischer Aufgaben. Alternativ können die Informationen auch durch spezifische Gehirnsignale, sogenannte neuronale Marker, ausgedrückt werden, die mit dem motorischen Zustand korrelieren und als dessen Stellvertreter fungieren können.

Aussagekräftige neuronale Marker können aus mehreren Hirnregionen und mit unterschiedlichen Aufnahmetechnologien extrahiert werden. Die Aktivität im Nucleus subthalamicus (STN) und anderen Basalganglien kann sowohl während als auch nach der Implantation der DBS-Elektroden in Form von lokalen Feldpotentialen (LFP) oder Mikroelektrodenaufzeichnungen (MER) gemessen werden. Signale, die entweder während der Stimulation, in kleinen Zeitfenstern zwischen Stimulationssequenzen oder bei fehlender Stimulation aufgezeichnet werden, können Informationen über den klinisch relevanten motorischen Zustand von Parkinson-Patienten liefern. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass neuronale Signalaufzeichnungen mittels Magneto- oder Elektroenzephalogramm (MEG/EEG) und Elektrokortikogramm (EKoG) im Vergleich zu den von Basalganglien gewonnenen Signalen wertvolle ergänzende Informationen liefern können.

Auf klinischer Ebene kann der motorische Zustand der Patienten mithilfe von Teil III der Testbatterie der Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS-III) beurteilt werden. Die Beurteilung ist jedoch recht zeitaufwändig und erfordert die Einbeziehung eines Klinikers (Neurologen), weshalb der vollständige UPDRS-III-Score nicht für eine aDBS-Implementierung verwendet werden kann. Leider können die Informationen über das motorische Verhalten beim aktuellen Stand der Forschung nicht einfach durch Informationen ersetzt werden, die über Gehirnsignale gesammelt werden. Der Grund dafür ist, dass der Zusammenhang zwischen relevanten neuronalen Markern der LFP- und MER-Aufzeichnungen und den einzelnen motorischen Symptomen (z. B. wie im UPDRS-III beschrieben) noch lange nicht vollständig ist und weiterer Untersuchungen bedarf.

Um Kandidaten für neuronale Marker zu charakterisieren, die als Ersatz für den motorischen Zustand verwendet werden können, ist es wichtig, zwei Fragen zu untersuchen: (1) (Wie) verändert sich der Marker bei der Anwendung von DBS? (2) Steht diese Veränderung im Zusammenhang mit den beobachteten klinischen Auswirkungen von DBS, z. eine Änderung des UPDRS-III-Scores? In diesem Zusammenhang wurden ausgewählte Schwingungskomponenten beschrieben. Es wurde berichtet, dass die Leistung der LFP-Oszillationskomponenten im Betabereich (12–30 Hz) bei THS abnimmt und trotz unklarer Kausalität und Wirkmechanismen auch mit motorischen Parkinson-Symptomen wie Bradykinesie und Rigor in Zusammenhang steht. Darüber hinaus wurde die Wechselwirkung der Bandleistung anderer Frequenzkomponenten mit spezifischen Parkinson-Motorsymptomen beschrieben. Ein Beispiel ist die Beziehung zwischen der vom STN aufgezeichneten Delta- und Gammabandleistung bei dyskinetischen Symptomen und der Korrelation einer hohen Gammabandleistung mit UPDRS-III-Scores und der Modulation von hohem Gamma durch DBS oder L-Dopa. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass die DBS-Stimulation auch die Kreuzfrequenzkopplung zwischen kortikal-kortikalen, kortikal-subkortikalen und subkortikal-subkortikalen Strukturen beeinflusst.

Die meisten Studien zur Wirkung von DBS auf das motorische System und zu informativen neuronalen Markern berichten über globale Effekte, die in Gruppenstudien beobachtet wurden. Allerdings liefern die Gesamtdurchschnittsergebnisse möglicherweise nicht genügend Informationen, um die aDBS-Systeme für einen einzelnen Patienten zu steuern. Dies wird durch viele neuere Studien aus dem Bereich der Brain-Computer-Interfaces (BCI) unterstrichen, in denen sich informative neuronale Signaturen als fachspezifisch erwiesen haben und in denen fachspezifische Methoden zur Extraktion informativer neuronaler Marker erfolgreich angewendet wurden. Daher schlagen wir vor, die Ebene der Datenanalyse über die Ebene der Gruppenstatistik hinaus zu verfeinern.

Abgesehen davon, dass neuronale Marker fachspezifisch sind, sollte die implizite Dynamik sowohl der neuronalen Marker als auch der DBS-Effekte berücksichtigt werden:

• Dynamik der neuronalen Marker Selbst innerhalb eines einzelnen Benutzers und eines einzelnen Tages kann die Anpassung der DBS-Parameter erforderlich sein, um instationäre Eigenschaften zu kompensieren, die von neuronalen Markern auf mehreren Zeitskalen angezeigt werden: (a) Auf der Skala von Stunden bis Minuten , z. B. aufgrund von Veränderungen im Wachzustand/Müdigkeit oder im zirkadianen Zyklus. (b) Auf der Skala von Minuten bis Sekunden sind Variationen möglich, z. in der Aufmerksamkeitsstufe, Arbeitsbelastung. (c) Auf noch kleineren Zeitskalen aufgrund des aktuellen Status des motorischen Systems (Aufgabenvorbereitung vs. Aufgabenbeginn vs. anhaltend laufende Aufgaben, hohe Kraft vs. Präzisionsaufgaben, isometrische vs. Bewegungsaufgaben usw.). Es ist zu erwarten, dass die individuell informativen neuronalen Marker, die zur Realisierung des Closed-Loop-aDBS-Systems genutzt werden können, in den oben genannten Zeitskalen und Szenarien einer Änderung ihres Informationsgehalts unterliegen.
• Dynamik der DBS-Effekte Abhängig von den DBS-Parametern (z.B. (Intensität, Frequenz, Dauer, Pulsform) des in der unmittelbaren Vergangenheit angewendeten Stimulationsmusters sind bekannt, dass die Auswirkungen auf (1) das motorische System und (2) die informativen neuronalen Marker mehrere Sekunden bis Minuten anhalten, selbst nach der Stimulation ausgeschaltet wurde [Bronte-Stewart et al. 2009]. Aufgrund dieses Auswascheffekts von DBS wird die Stimulationsstrategie eines aDBS-Systems wahrscheinlich von der Berücksichtigung der (kurzfristigen) Stimulationshistorie profitieren. Die Dauer und zeitliche Dynamik dieser sogenannten Auswaschphase hängt von der Art des untersuchten motorischen Symptoms ab. Es wurde berichtet, dass die Akinesie länger dauert (Minuten – Stunden) als die Steifheit (Minuten). Daher kann die Hypothese aufgestellt werden, dass die Dynamik der Auswascheffekte für die motorischen Symptome und für die neuronalen Marker nicht gleich ist.

Die Antragsteller dieses Vorschlags wollen einen wesentlichen Schritt in Richtung eines vollständig geschlossenen aDBS-Systems machen. Um dieses Ziel zu erreichen, ist es notwendig, Datenanalysemethoden für Gehirnsignale zu entwickeln, die in der Lage sind, die oben genannten informativen neuronalen Marker zu identifizieren und sie als Input zur Dekodierung des aktuellen motorischen Zustands zu nutzen. Für beide Aufgaben wurden Methoden des maschinellen Lernens erfolgreich untersucht und im Kontext geschlossener BCI-Systeme eingesetzt. In diesem Bereich entwickelte Methoden ermöglichen die Dekodierung nicht-invasiver EEG-Signale und invasiver Signale wie ECoG und LPF in einem einzigen Versuch. Die Methoden des maschinellen Lernens ermöglichen die Erkennung von Bewegungsabsichten im Einzelversuch und die Dekodierung gedachter oder ausgeführter Bewegungen. Darüber hinaus haben neueste Untersuchungen der Antragsteller gezeigt, dass BCI-Ansätze sogar die Vorhersage der Aufgabenleistung einer bevorstehenden motorischen Aufgabe ermöglichen, was wertvolle Informationen für hirnzustandsabhängige Closed-Loop-Anwendungen sein kann.