Управляемая данными характеристика нейронных маркеров во время глубокой стимуляции мозга у пациентов с болезнью Паркинсона

Глубокая стимуляция субталамического ядра мозга (STN DBS) превратилась в стандартную терапию для лечения рефрактерных стадий болезни Паркинсона (БП). Большое количество систем DBS, которые в настоящее время обычно имплантируются, представляют собой технологию разомкнутого контура. Эти так называемые непрерывные системы DBS (cDBS) относительно просты с технической точки зрения, поскольку они обеспечивают непрерывную последовательность высокочастотных импульсов стимуляции, как правило, 24 часа в сутки. Стимуляция применяется к целевой области, как и к STN, без учета текущего уровня симптомов БП или двигательного состояния пациента. Изменения параметров стимуляции, таких как ширина импульса, амплитуда или частота, могут быть применены только обученным специалистом во время так называемого сеанса настройки, который обычно проводится в клинике. Это ограничивает количество сеансов корректировки максимум до нескольких в год. Этого может быть достаточно для адаптации системы к долгосрочным изменениям состояния пациента, вызванным прогрессированием болезни Паркинсона, которые происходят в течение месяцев и лет, но, безусловно, недостаточно для реагирования на меняющиеся повседневные условия или изменения в еще меньших временных масштабах. Несмотря на то, что это широко распространенный подход, известно, что cDBS вызывает несколько побочных эффектов, таких как нарушение речи или толерантность к лечению из-за хронической непрерывной стимуляции, и имеет недостатки в отношении энергоэффективности и времени автономной работы имплантированного устройства стимуляции.

В отличие от доступных систем cDBS было бы желательно иметь адаптивные системы DBS (aDBS), которые обеспечивают стимуляцию только по запросу и, например, уменьшают или прекращают подачу стимуляции в периоды бездействия или когда двигательная активность пациента снижается. достаточно высока. Несмотря на то, что в литературе сообщается о нескольких прототипах aDBS, они исследуются только в контексте исследований и еще не включены в клиническую практику.

Для реализации контроля двигательных симптомов пациента с обратной связью с помощью подхода aDBS требуется по крайней мере один источник информации, описывающий двигательное состояние пациента. С одной стороны, эта информация может быть доступна через внешние датчики или носимые устройства, которые записывают, например. мышечный тонус, тремор, кинематическая информация и т. д. в повседневных ситуациях или при выполнении определенных двигательных задач. В качестве альтернативы информация также может быть выражена специфическими сигналами мозга, так называемыми нейронными маркерами, которые коррелируют с моторным состоянием и могут действовать как его суррогат.

Информативные нейронные маркеры можно извлечь из нескольких областей мозга и с помощью различных технологий записи. Активность субталамического ядра (STN) и других базальных ганглиев можно измерить как во время, так и после имплантации электродов DBS в виде потенциалов локального поля (LFP) или записей микроэлектродов (MER). Сигналы, регистрируемые либо во время стимуляции, либо в небольших промежутках времени между последовательностями стимуляции, либо при отсутствии стимуляции, могут предоставить информацию о клинически значимом двигательном состоянии пациентов с БП. Кроме того, было показано, что запись нервных сигналов с помощью магнито- или электроэнцефалограммы (МЭГ/ЭЭГ) и электрокортикограммы (ЭКоГ) может предоставить ценную дополнительную информацию по сравнению с сигналами, полученными от базальных ганглиев.

На клиническом уровне моторное состояние пациентов можно оценить с помощью части III набора тестов Унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (UPDRS-III). Однако его оценка занимает довольно много времени и требует участия клинициста (невролога), и, следовательно, полная оценка UPDRS-III не может быть использована для внедрения aDBS. К сожалению, при нынешнем состоянии исследований информацию о двигательном поведении нельзя просто заменить информацией, полученной с помощью сигналов мозга. Причина в том, что связь между соответствующими нейронными маркерами записей LFP и MER и отдельными двигательными симптомами (например, как описано в UPDRS-III) далека от завершения и требует дальнейшего изучения.

Чтобы охарактеризовать кандидатов нейронных маркеров, которые можно использовать в качестве заменителей моторного состояния, важно исследовать два вопроса: (1) (Как) изменяется маркер при применении DBS? (2) Связано ли это изменение с наблюдаемыми клиническими эффектами DBS, т.е. изменение оценки UPDRS-III? В этом контексте были описаны отдельные колебательные компоненты. Сообщается, что мощность колебательных компонентов LFP в бета-диапазоне (12–30 Гц) падает при DBS и, несмотря на неясную причинно-следственную связь и механизмы действия, также коррелирует с моторными паркинсоническими симптомами, такими как брадикинезия и озноб. Кроме того, было описано взаимодействие мощности диапазона других частотных компонентов со специфическими двигательными симптомами БП. Примером может служить взаимосвязь между мощностью дельта- и гамма-диапазона, зарегистрированной с помощью STN, с дискинетическими симптомами, и корреляцией высокой мощности гамма-диапазона с показателями UPDRS-III, а также модуляцией высокой гамма-частоты посредством DBS или L-Dopa. Кроме того, было замечено, что стимуляция DBS влияет на кросс-частотную связь между корково-корковыми, корково-подкорковыми и подкорково-подкорковыми структурами.

В большинстве исследований влияния DBS на двигательную систему и на информативные нейронные маркеры сообщается об общих эффектах, наблюдаемых в групповых исследованиях. Однако общие средние результаты могут не давать достаточной информации для контроля систем aDBS у отдельного пациента. Это подтверждается многими недавними исследованиями в области интерфейсов мозг-компьютер (BCI), в которых было обнаружено, что информативные нейронные сигнатуры зависят от предмета и где успешно применялись предметно-специфические методы извлечения информативных нейронных маркеров. Поэтому мы предлагаем уточнить уровень анализа данных за пределами уровня групповой статистики.

Помимо того, что нейронные маркеры являются специфичными для субъекта, следует учитывать неявную динамику как нейронных маркеров, так и эффектов DBS:

• Динамика нейронных маркеров Даже в пределах отдельного пользователя и одного дня может потребоваться адаптация параметров DBS для компенсации нестационарных характеристик, отображаемых нейронными маркерами в нескольких временных масштабах: (а) в масштабе от часов до минут , например, из-за изменений бодрствования/усталости или циркадных циклов. (b) В шкале от минут до секунд вариации, например, в уровне внимания, загруженности. (c) В еще меньших временных масштабах из-за текущего состояния двигательной системы (подготовка к заданию против начала задания против продолжительных текущих заданий, задания с высокой силой против точных заданий, изометрические задания против двигательных и т. д.). Следует ожидать, что индивидуально информативные нейронные маркеры, которые могут быть использованы для реализации замкнутой системы aDBS, подвержены изменению своего информативного содержания в указанных выше временных масштабах и сценариях.
• Динамика эффектов DBS В зависимости от параметров DBS (напр. интенсивность, частота, продолжительность, форма импульса) паттерна стимуляции, примененного в непосредственном прошлом, влияние на (1) двигательную систему и на (2) информативные нейронные маркеры, как известно, сохраняется от нескольких секунд до минут даже после окончания стимуляции. отключены [Bronte-Stewart et al. 2009]. Из-за этого вымывающего эффекта DBS стратегия стимуляции системы aDBS, вероятно, выиграет от учета (краткосрочной) истории стимуляции. Продолжительность и временная динамика этого так называемого периода вымывания зависит от вида изучаемого моторного симптома. Сообщалось, что акинезия длится дольше (минуты-часы), чем ригидность (минуты). Таким образом, можно предположить, что динамика эффектов вымывания для моторных симптомов и для нейральных маркеров не одинакова.

Заявители этого предложения хотят сделать существенный шаг вперед в направлении полностью замкнутой системы aDBS. Для достижения этой цели необходимо разработать методы анализа данных для сигналов мозга, которые способны идентифицировать вышеупомянутые информативные нейронные маркеры и использовать их в качестве входных данных для декодирования текущего двигательного состояния. Для обеих задач методы машинного обучения были успешно исследованы и использованы в контексте замкнутых систем BCI. Методы, разработанные в этой области, позволяют проводить однократное декодирование неинвазивных сигналов ЭЭГ и инвазивных сигналов, таких как ЭКоГ и ФНЧ. Методы машинного обучения позволяют обнаруживать намерения движения в одной попытке и декодировать воображаемые или выполняемые движения. Кроме того, последние исследования заявителей показали, что подходы BCI позволяют даже прогнозировать выполнение предстоящей двигательной задачи, что может быть ценной информацией для приложений с обратной связью, зависящих от состояния мозга.