Datadrevet karakterisering af neuronale markører under dyb hjernestimulation for patienter med Parkinsons sygdom

Dyb hjernestimulering af den subthalamiske kerne (STN DBS) har udviklet sig til en standardterapi til behandling af refraktære stadier af Parkinsons sygdom (PD). Det store antal af DBS-systemer, der i dag rutinemæssigt implanteres, repræsenterer open loop-teknologi. Disse såkaldte kontinuerlige DBS (cDBS) systemer er relativt simple set fra et teknisk perspektiv, da de leverer uafbrudte højfrekvente stimuleringspulstog typisk 24 timer i døgnet. Stimuleringen påføres målområdet, ligesom STN, uden at tage højde for det aktuelle niveau af PD-symptomer eller patientens motoriske tilstand. Ændringer i stimuleringsparametrene - som pulsbredde, amplitude eller frekvens - kan kun foretages af en uddannet ekspert under en såkaldt tilpasningssession, som normalt finder sted i klinikken. Dette begrænser antallet af tilpasningssessioner til højst nogle få om året. Dette kan være tilstrækkeligt til at tilpasse systemet til langsigtede ændringer af en patients tilstand som induceret af PD-fremskridt, som finder sted over måneder og år, men er bestemt ikke tilstrækkeligt til at reagere på varierende daglige forhold eller ændringer på endnu mindre tidsmæssige skalaer. På trods af at det er en bredt accepteret tilgang, er cDBS kendt for at forårsage adskillige bivirkninger såsom taleforringelse eller tolerance over for behandling på grund af kronisk kontinuerlig stimulering, og har ulemper med hensyn til energieffektivitet og batterilevetid for den implanterede stimulationsanordning.

I modsætning til de tilgængelige cDBS-systemer ville det være ønskeligt at have adaptive DBS (aDBS)-systemer, der kun giver stimulering efter behov og for eksempel reducerer eller stopper stimulationslevering i perioder med inaktivitet, eller når patientens motoriske ydeevne er tilstrækkelig høj. Selvom nogle få aDBS-prototyper er blevet rapporteret i litteraturen, er de kun undersøgt i forskningssammenhænge og er endnu ikke inkluderet i kliniske rutiner.

For at realisere den lukkede sløjfe-kontrol af en patients motoriske symptomer ved en aDBS-tilgang kræves der mindst én informationskilde, der beskriver patientens motoriske tilstand. På den ene side kan disse informationer være tilgængelige via eksterne sensorer eller wearables, som registrerer f.eks. muskeltonus, tremor, kinematisk information etc. i hverdagssituationer eller under udførelsen af ​​specifikke motoriske opgaver. Alternativt kan informationen også udtrykkes af specifikke hjernesignaler, såkaldte neurale markører, som korrelerer med den motoriske tilstand og kan fungere som dens surrogat.

Informative neurale markører kan udvindes fra flere hjerneområder og med forskellige optageteknologier. Aktivitet i den subthalamiske nucleus (STN) og andre basale ganglier kan måles både under og efter implantationen af ​​DBS-elektroderne i form af lokale feltpotentialer (LFP) eller mikroelektrodeoptagelser (MER). Signaler optaget enten under stimulering, fra små tidsvinduer mellem stimuleringssekvenser eller med fraværende stimulering kan give information om den klinisk relevante motoriske tilstand hos PD-patienter. Derudover er det blevet vist, at neurale signaloptagelser via magneto- eller elektroencefalogram (MEG/EEG) og elektrokortikogram (ECoG) kan give værdifuld supplerende information sammenlignet med signalerne opnået fra basale ganglier.

På et klinisk niveau kan patienternes motoriske tilstand vurderes ved hjælp af del III af Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS-III) testbatteri. Dens vurdering er imidlertid ret tidskrævende og kræver involvering af en kliniker (neurolog), og derfor kan den fulde UPDRS-III-score ikke bruges til en aDBS-implementering. Desværre kan informationen om den motoriske adfærd med den nuværende forskningstilstand ikke blot erstattes af information indsamlet via hjernens signaler. Årsagerne er, at forholdet mellem relevante neurale markører for LFP- og MER-optagelserne og de individuelle motoriske symptomer (fx som beskrevet af UPDRS-III) er langt fra fuldstændig og kræver yderligere undersøgelse.

For at karakterisere kandidater til neurale markører, som kan bruges som surrogater for den motoriske tilstand, er det vigtigt at undersøge to spørgsmål: (1) (Hvordan) ændres markøren ved anvendelse af DBS? (2) Er denne ændring relateret til de kliniske effekter af DBS observeret f.eks. en ændring i UPDRS-III score? I denne sammenhæng er udvalgte oscillerende komponenter blevet beskrevet. Styrken af ​​LFP-oscillerende komponenter i beta-området (12-30 Hz) er blevet rapporteret at falde ved DBS, og på trods af uklare årsagssammenhænge og virkningsmekanismer er den også blevet korreleret til motoriske parkinsonsymptomer som bradykinesi og rigor. Ydermere er vekselvirkningen af ​​båndstyrke af andre frekvenskomponenter med specifikke PD motoriske symptomer blevet beskrevet. Et eksempel er forholdet mellem delta- og gammabåndstyrken registreret fra STN med dyskinetiske symptomer og korrelationen af ​​høj gammabåndstyrke med UPDRS-III-score og moduleringen af ​​høj gamma gennem DBS eller L-Dopa. Derudover er DBS-stimulering også blevet observeret at påvirke krydsfrekvenskobling mellem kortikale-kortikale, kortikale-subkortikale og subkortikale-subkortikale strukturer.

De fleste undersøgelser af effekten af ​​DBS på det motoriske system og på informative neurale markører rapporterer om globale effekter observeret i gruppeundersøgelser. Imidlertid giver store gennemsnitsfund muligvis ikke tilstrækkelig information til at kontrollere aDBS-systemer for en individuel patient. Dette understreges af mange nyere undersøgelser fra området hjerne-computer-grænseflader (BCI), hvor informative neurale signaturer har vist sig at være emnespecifikke, og hvor emnespecifikke metoder til at udvinde informative neurale markører er blevet anvendt med succes. Derfor foreslår vi at forfine niveauet af dataanalyse ud over niveauet for gruppestatistikker.

Ud over at neurale markører er emnespecifikke, bør den implicitte dynamik af begge, de neurale markører og DBS-effekterne, overvejes:

• Dynamik af neurale markører Selv inden for en individuel bruger og en enkelt dag kan tilpasning af DBS-parametre være nødvendig for at kompensere for ikke-stationære karakteristika, der vises af neurale markører på flere tidsmæssige skalaer: (a) På skalaen fra timer til minutter , på grund af fx ændringer i vågenhed/træthed eller døgncyklus. (b) På skalaen fra minutter til sekunder kan variationer f.eks. i opmærksomhedsniveauet, arbejdsbyrde. (c) På endnu mindre tidsskalaer på grund af den aktuelle status for det motoriske system (opgaveforberedelse vs. opgavestart vs. vedvarende igangværende opgaver, høj kraft vs. præcisionsopgaver, isometriske vs. bevægelsesopgaver osv.). Det må forventes, at de individuelt informative neurale markører, som kan udnyttes til at realisere det lukkede sløjfe aDBS-system, kan ændre deres informative indhold i de ovennævnte tidsskalaer og scenarier.
• Dynamik af DBS-effekterne Afhængigt af DBS-parametrene (f.eks. intensitet, frekvens, varighed, pulsform) af det stimuleringsmønster, der blev anvendt i den umiddelbare fortid, virkningerne på (1) det motoriske system og på (2) de informative neurale markører vides at vare ved fra flere sekunder til minutter, selv efter stimulering har blevet slukket [Bronte-Stewart et al. 2009]. På grund af denne udvaskningseffekt af DBS vil stimuleringsstrategien for et aDBS-system sandsynligvis have gavn af at tage den (kortsigtede) stimulationshistorie i betragtning. Varigheden og den tidsmæssige dynamik af denne såkaldte udvaskningsperiode afhænger af den undersøgte type motoriske symptom. Det er blevet rapporteret at være længere for akinesi (minutter - timer) i modsætning til stivhed (minutter). Det kan således antages, at dynamikken i udvaskningseffekterne for de motoriske symptomer og for de neurale markører ikke er den samme.

Ansøgerne til dette forslag ønsker at tage et væsentligt skridt fremad i retning af et fuldstændigt lukket sløjfe-aDBS-system. For at nå dette mål er det nødvendigt at udvikle dataanalysemetoder for hjernesignaler, som er i stand til at identificere de førnævnte informative neurale markører, og at bruge dem som input til at afkode den aktuelle motoriske tilstand. Til begge opgaver er maskinlæringsmetoder med succes blevet undersøgt og brugt i forbindelse med lukkede sløjfe BCI-systemer. Metoder udviklet på dette område giver mulighed for enkeltforsøgsdekodning af ikke-invasive EEG-signaler og invasive signaler som ECoG og LPF. Maskinlæringsmetoderne muliggør detektering af bevægelsesintentioner i enkeltforsøg og afkodning af forestillede eller udførte bevægelser. Desuden har den seneste forskning fra ansøgerne vist, at BCI-tilgange tillader endda at forudsige opgaveudførelsen af ​​en kommende motoropgave, hvilket kan være værdifuld information for hjernetilstandsafhængige lukkede kredsløbsapplikationer.