Gegevensgestuurde karakterisering van neuronale markers tijdens diepe hersenstimulatie voor patiënten met de ziekte van Parkinson

Diepe hersenstimulatie van de nucleus subthalamicus (STN DBS) heeft zich ontwikkeld tot een standaardtherapie voor de behandeling van refractaire stadia van de ziekte van Parkinson (PD). Het grote aantal DBS-systemen dat tegenwoordig routinematig wordt geïmplanteerd, vertegenwoordigt open-lustechnologie. Deze zogenaamde continue DBS-systemen (cDBS) zijn technisch relatief eenvoudig, omdat ze doorgaans 24 uur per dag ononderbroken hoogfrequente stimulatiepulstreinen leveren. De stimulatie wordt toegepast op het doelgebied, zoals de STN, zonder rekening te houden met het huidige niveau van PD-symptomen of de motorische toestand van de patiënt. Wijzigingen in de stimulatieparameters - zoals pulsbreedte, amplitude of frequentie - kunnen alleen worden aangebracht door een getrainde expert tijdens een zogenaamde aanpassingssessie, die meestal in de kliniek plaatsvindt. Dit beperkt het aantal aanpassingssessies tot maximaal enkele per jaar. Dit kan voldoende zijn om het systeem aan te passen aan langdurige veranderingen in de toestand van een patiënt, veroorzaakt door progressie van de ziekte van Parkinson, die plaatsvinden over maanden en jaren, maar is zeker niet voldoende om te reageren op wisselende dagelijkse omstandigheden of veranderingen op nog kleinere tijdschalen. Ondanks dat het een algemeen aanvaarde benadering is, is bekend dat cDBS verschillende bijwerkingen veroorzaakt, zoals spraakstoornissen of tolerantie voor behandeling als gevolg van chronische continue stimulatie, en heeft het nadelen met betrekking tot energie-efficiëntie en batterijduur van het geïmplanteerde stimulatieapparaat.

In tegenstelling tot de beschikbare cDBS-systemen, zou het wenselijk zijn om adaptieve DBS-systemen (aDBS) te hebben, die alleen op verzoek stimulatie geven en bijvoorbeeld de afgifte van stimulatie verminderen of stoppen tijdens perioden van inactiviteit of wanneer de motorische prestaties van de patiënt achteruitgaan. voldoende hoog. Hoewel er in de literatuur enkele aDBS-prototypes zijn beschreven, worden ze alleen in onderzoekscontexten onderzocht en zijn ze nog niet opgenomen in klinische routines.

Om de motorische symptomen van een patiënt in gesloten lus te beheersen door middel van een aDBS-benadering, is ten minste één informatiebron nodig die de motorische toestand van de patiënt beschrijft. Enerzijds kan deze informatie toegankelijk zijn via externe sensoren of wearables, die b.v. spiertonus, tremor, kinematische informatie enz. in alledaagse situaties of tijdens het uitvoeren van specifieke motorische taken. Als alternatief kan de informatie ook worden uitgedrukt door specifieke hersensignalen, zogenaamde neurale markers, die correleren met de motorische toestand en als surrogaat kunnen fungeren.

Informatieve neurale markers kunnen uit verschillende hersengebieden en met verschillende opnametechnologieën worden geëxtraheerd. Activiteit in de nucleus subthalamicus (STN) en andere basale ganglia kan zowel tijdens als na de implantatie van de DBS-elektroden worden gemeten in de vorm van lokale veldpotentialen (LFP) of micro-elektrode-opnamen (MER). Signalen die worden geregistreerd tijdens stimulatie, van kleine tijdvensters tussen stimulatiesequenties of bij afwezigheid van stimulatie, kunnen informatie verschaffen over de klinisch relevante motorische toestand van PD-patiënten. Bovendien is aangetoond dat opnames van neurale signalen via magneto- of elektro-encefalogram (MEG/EEG) en elektrocorticogram (ECoG) waardevolle aanvullende informatie kunnen opleveren in vergelijking met de signalen die worden verkregen uit basale ganglia.

Op klinisch niveau kan de motorische toestand van de patiënten worden beoordeeld met behulp van deel III van de Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS-III) testbatterij. De beoordeling ervan is echter nogal tijdrovend en vereist de betrokkenheid van een clinicus (neuroloog) en bijgevolg kan de volledige UPDRS-III-score niet worden gebruikt voor een aDBS-implementatie. Helaas kan met de huidige stand van het onderzoek de informatie over het motorische gedrag niet zomaar worden vervangen door informatie die via hersensignalen wordt verzameld. De reden is dat de relatie tussen relevante neurale markers van de LFP- en MER-opnamen en de individuele motorische symptomen (bijvoorbeeld zoals beschreven door de UPDRS-III) verre van volledig is en verder onderzoek vereist.

Om kandidaten van neurale markers te karakteriseren, die kunnen worden gebruikt als surrogaten voor de motorische toestand, is het belangrijk om twee vragen te onderzoeken: (1) (Hoe) verandert de marker bij het toepassen van DBS? (2) Houdt deze verandering verband met de waargenomen klinische effecten van DBS, b.v. een verandering in de UPDRS-III-score? In deze context zijn geselecteerde oscillerende componenten beschreven. Er is gemeld dat het vermogen van LFP-oscillerende componenten in het bètabereik (12-30 Hz) afneemt bij DBS en, ondanks onduidelijk oorzakelijk verband en werkingsmechanismen, is het ook gecorreleerd met motorische parkinsonsymptomen zoals bradykinesie en rigor. Verder is de interactie van bandvermogen van andere frequentiecomponenten met specifieke PD-motorische symptomen beschreven. Een voorbeeld is de relatie tussen het delta- en gammabandvermogen geregistreerd van de STN met dyskinetische symptomen en de correlatie van hoog gammabandvermogen met UPDRS-III-scores, en de modulatie van hoog gamma via DBS of L-Dopa. Bovendien is ook waargenomen dat DBS-stimulatie de kruisfrequentiekoppeling tussen corticaal-corticale, corticaal-subcorticale en subcorticaal-subcorticale structuren beïnvloedt.

De meeste onderzoeken naar het effect van DBS op het motorsysteem en naar informatieve neurale markers rapporteren over globale effecten die zijn waargenomen in groepsstudies. Het is echter mogelijk dat grote gemiddelde bevindingen niet voldoende informatie verschaffen om aDBS-systemen voor een individuele patiënt te controleren. Dit wordt onderstreept door veel recente studies op het gebied van brain-computer interfaces (BCI), waar informatieve neurale handtekeningen onderwerpspecifiek blijken te zijn en waar vakspecifieke methoden voor het extraheren van informatieve neurale markeringen met succes zijn toegepast. Daarom stellen we voor om het niveau van data-analyse verder te verfijnen dan het niveau van groepsstatistieken.

Afgezien van het feit dat neurale markers onderwerpspecifiek zijn, moet rekening worden gehouden met de impliciete dynamiek van zowel de neurale markers als de DBS-effecten:

• Dynamiek van de neurale markers Zelfs binnen een individuele gebruiker en een enkele dag kan de aanpassing van DBS-parameters nodig zijn om niet-stationaire kenmerken te compenseren die worden weergegeven door neurale markers op verschillende temporele schalen: (a) Op de schaal van uren tot minuten door bijvoorbeeld veranderingen in waakzaamheid/vermoeidheid of circadiane cyclus. (b) Op de schaal van minuten tot seconden, variaties b.v. in het aandachtsniveau, werkdruk. (c) Op nog kleinere tijdschalen vanwege de huidige status van het motorsysteem (taakvoorbereiding versus taakaanvang versus aanhoudende lopende taken, hoge kracht versus precisietaken, isometrische versus bewegingstaken enz.). Er moet worden verwacht dat de individueel informatieve neurale markers, die kunnen worden benut om het aDBS-systeem met gesloten lus te realiseren, onderhevig zijn aan verandering van hun informatieve inhoud in de bovengenoemde tijdschalen en scenario's.
• Dynamiek van de DBS-effecten Afhankelijk van de DBS-parameters (bijv. intensiteit, frequentie, duur, pulsvorm) van het stimulatiepatroon dat in het onmiddellijke verleden is toegepast, is bekend dat de effecten op (1) het motorsysteem en op (2) de informatieve neurale markers enkele seconden tot minuten aanhouden, zelfs nadat de stimulatie is voltooid. uitgeschakeld [Bronte-Stewart et al. 2009]. Vanwege dit wash-out effect van DBS zal de stimulatiestrategie van een aDBS-systeem er waarschijnlijk baat bij hebben om rekening te houden met de (korte termijn) stimulatiegeschiedenis. De duur en temporele dynamiek van deze zogenaamde uitwasperiode hangt af van het soort motorisch symptoom dat wordt bestudeerd. Er is gemeld dat het langer is voor akinesie (minuten - uren) in tegenstelling tot rigiditeit (minuten). Er kan dus worden verondersteld dat de dynamiek van de wash-out-effecten voor de motorische symptomen en voor de neurale markers niet hetzelfde is.

De indieners van dit voorstel willen een substantiële stap voorwaarts maken in de richting van een volledig gesloten aDBS-systeem. Om dit doel te bereiken, is het nodig om data-analysemethoden voor hersensignalen te ontwikkelen, die in staat zijn de bovengenoemde informatieve neurale markers te identificeren, en deze te gebruiken als input om de huidige motorstatus te decoderen. Voor beide taken zijn machine learning-methoden met succes onderzocht en gebruikt in de context van closed-loop BCI-systemen. Methoden die op dit gebied zijn ontwikkeld, maken een eenmalige decodering van niet-invasieve EEG-signalen en invasieve signalen zoals ECoG en LPF mogelijk. De machine learning-methoden maken het mogelijk om bewegingsintenties in een enkele proef te detecteren en ingebeelde of uitgevoerde bewegingen te decoderen. Bovendien heeft het laatste onderzoek van de aanvragers aangetoond dat BCI-benaderingen het zelfs mogelijk maken om de taakuitvoering van een aankomende motorische taak te voorspellen, wat waardevolle informatie kan zijn voor hersenstatusafhankelijke closed-loop-toepassingen.