Caratterizzazione basata sui dati dei marcatori neuronali durante la stimolazione cerebrale profonda per i pazienti con malattia di Parkinson

La stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico (STN DBS) è diventata una terapia standard per il trattamento degli stadi refrattari della malattia di Parkinson (MdP). Il gran numero di sistemi DBS oggi regolarmente impiantati rappresenta una tecnologia a ciclo aperto. Questi cosiddetti sistemi DBS continui (cDBS) sono relativamente semplici dal punto di vista tecnico, poiché forniscono treni di impulsi di stimolazione ad alta frequenza ininterrotti in genere 24 ore al giorno. La stimolazione viene applicata all'area target, come l'STN, senza tener conto del livello attuale dei sintomi del morbo di Parkinson o dello stato motorio del paziente. Le modifiche ai parametri di stimolazione, come l'ampiezza, l'ampiezza o la frequenza dell'impulso, possono essere apportate solo da un esperto addestrato durante una cosiddetta sessione di regolazione, che di solito si svolge in clinica. Ciò limita il numero di sessioni di aggiustamento al massimo a poche all'anno. Questo può essere sufficiente per adattare il sistema ai cambiamenti a lungo termine dello stato di un paziente indotti dal progresso del PD, che si verificano nel corso di mesi e anni, ma certamente non è sufficiente per reagire al variare delle condizioni quotidiane o ai cambiamenti su scale temporali ancora più piccole. Nonostante sia un approccio ampiamente accettato, cDBS è noto per causare diversi effetti collaterali come disturbi del linguaggio o tolleranza al trattamento a causa della stimolazione cronica continua e presenta svantaggi per quanto riguarda l'efficienza energetica e la durata della batteria del dispositivo di stimolazione impiantato.

Contrariamente ai sistemi cDBS disponibili, sarebbe auspicabile disporre di sistemi DBS adattivi (aDBS), che forniscano la stimolazione solo su richiesta e, ad esempio, riducano o interrompano l'erogazione della stimolazione durante i periodi di inattività o quando la prestazione motoria del paziente è ridotta sufficientemente alto. Anche se alcuni prototipi di aDBS sono stati riportati in letteratura, sono studiati solo in contesti di ricerca e non sono ancora stati inclusi nelle routine cliniche.

Per realizzare il controllo a circuito chiuso dei sintomi motori di un paziente mediante un approccio aDBS, è necessaria almeno una fonte di informazioni che descriva lo stato motorio del paziente. Da un lato, queste informazioni possono essere accessibili tramite sensori esterni o dispositivi indossabili, che registrano ad es. tono muscolare, tremore, informazioni cinematiche ecc. in situazioni quotidiane o durante l'esecuzione di compiti motori specifici. In alternativa, l'informazione può anche essere espressa da specifici segnali cerebrali, i cosiddetti marcatori neurali, che si correlano con lo stato motorio e possono fungere da suo surrogato.

I marcatori neurali informativi possono essere estratti da diverse aree del cervello e con diverse tecnologie di registrazione. L'attività nel nucleo subtalamico (STN) e in altri gangli della base può essere misurata sia durante che dopo l'impianto degli elettrodi DBS sotto forma di potenziali di campo locale (LFP) o registrazioni di microelettrodi (MER). I segnali registrati durante la stimolazione, da piccole finestre temporali tra le sequenze di stimolazione o con stimolazione assente possono fornire informazioni sullo stato motorio clinicamente rilevante dei pazienti PD. Inoltre, è stato dimostrato che le registrazioni del segnale neurale tramite magneto o elettroencefalogramma (MEG/EEG) ed elettrocorticogramma (ECoG) possono fornire preziose informazioni complementari rispetto ai segnali ottenuti dai gangli della base.

A livello clinico, lo stato motorio dei pazienti può essere valutato utilizzando la parte III della batteria di test della Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS-III). La sua valutazione, tuttavia, richiede piuttosto tempo e richiede il coinvolgimento di un medico (neurologo) e di conseguenza il punteggio UPDRS-III completo non può essere utilizzato per un'implementazione di aDBS. Sfortunatamente, allo stato attuale della ricerca, le informazioni sul comportamento motorio non possono essere semplicemente sostituite da informazioni raccolte tramite segnali cerebrali. Il motivo è che la relazione tra marcatori neurali rilevanti delle registrazioni LFP e MER e i singoli sintomi motori (ad esempio come descritto dall'UPDRS-III) è lungi dall'essere completa e richiede ulteriori indagini.

Per caratterizzare i candidati di marcatori neurali, che possono essere utilizzati come surrogati per lo stato motorio, è importante indagare su due domande: (1) (Come) il marcatore cambia quando si applica la DBS? (2) Questo cambiamento è correlato agli effetti clinici della DBS osservati ad es. un cambiamento nel punteggio UPDRS-III? In questo contesto, sono state descritte componenti oscillatorie selezionate. È stato riportato che la potenza delle componenti oscillatorie LFP nell'intervallo beta (12-30 Hz) diminuisce con la DBS e, nonostante la relazione causale e i meccanismi di azione poco chiari, è stata anche correlata ai sintomi parkinsoniani motori come bradicinesia e rigore. Inoltre, è stata descritta l'interazione della potenza di banda di altre componenti di frequenza con specifici sintomi motori del PD. Un esempio è la relazione tra la potenza della banda delta e gamma registrata dall'STN con sintomi discinetici e la correlazione dell'alta potenza della banda gamma con i punteggi UPDRS-III e la modulazione dell'alta gamma attraverso DBS o L-Dopa. Inoltre, è stato anche osservato che la stimolazione DBS influenza l'accoppiamento a frequenza incrociata tra strutture corticale-corticale, corticale-sottocorticale e sottocorticale-sottocorticale.

La maggior parte degli studi sull'effetto della DBS sul sistema motorio e sui marcatori neurali informativi riportano gli effetti globali osservati negli studi di gruppo. Tuttavia, i risultati della media generale potrebbero non fornire informazioni sufficienti per controllare i sistemi aDBS per un singolo paziente. Ciò è sottolineato da molti studi recenti nel campo delle interfacce cervello-computer (BCI), in cui si è scoperto che le firme neurali informative sono specifiche per soggetto e dove sono stati applicati con successo metodi specifici per soggetto per l'estrazione di marcatori neurali informativi. Quindi proponiamo di affinare il livello di analisi dei dati oltre il livello delle statistiche di gruppo.

Oltre al fatto che i marcatori neurali sono specifici per soggetto, dovrebbero essere considerate le dinamiche implicite di entrambi, i marcatori neurali e gli effetti DBS:

• Dinamica dei marcatori neurali Anche all'interno di un singolo utente e di un singolo giorno, può essere richiesto l'adattamento dei parametri DBS per compensare le caratteristiche non stazionarie visualizzate dai marcatori neurali su diverse scale temporali: (a) Sulla scala delle ore ai minuti , a causa, ad esempio, di cambiamenti nella veglia/stanchezza o nel ciclo circadiano. (b) Sulla scala da minuti a secondi, variazioni ad es. nel livello di attenzione, carico di lavoro. (c) Su scale temporali ancora più piccole a causa dello stato attuale del sistema motorio (preparazione del compito vs. inizio del compito vs. compiti in corso sostenuti, forza elevata vs. compiti di precisione, compiti isometrici vs. di movimento, ecc.). Ci si deve aspettare che i marcatori neurali individualmente informativi, che possono essere sfruttati per realizzare il sistema aDBS a ciclo chiuso, siano soggetti a modificare il loro contenuto informativo nelle scale temporali e negli scenari sopra menzionati.
• Dinamica degli effetti DBS A seconda dei parametri DBS (ad es. intensità, frequenza, durata, forma dell'impulso) del modello di stimolazione applicato nell'immediato passato, è noto che gli effetti su (1) il sistema motorio e su (2) i marcatori neurali informativi persistono da alcuni secondi a minuti anche dopo che la stimolazione è terminata stato spento [Bronte-Stewart et al. 2009]. A causa di questo effetto di washout della DBS, la strategia di stimolazione di un sistema aDBS trarrà probabilmente vantaggio dal tenere conto della storia della stimolazione (a breve termine). La durata e la dinamica temporale di questo cosiddetto periodo di washout dipende dal tipo di sintomo motorio studiato. È stato segnalato che è più lungo per l'acinesia (minuti - ore) rispetto alla rigidità (minuti). Si può quindi ipotizzare che la dinamica degli effetti di washout per i sintomi motori e per i marcatori neurali non sia la stessa.

I richiedenti di questa proposta vogliono fare un sostanziale passo avanti nella direzione di un sistema aDBS completamente chiuso. Per raggiungere questo obiettivo, è necessario sviluppare metodi di analisi dei dati per i segnali cerebrali, che siano in grado di identificare i suddetti marcatori neurali informativi, e utilizzarli come input per decodificare lo stato motorio attuale. Per entrambe le attività, i metodi di apprendimento automatico sono stati studiati con successo e utilizzati nel contesto dei sistemi BCI a circuito chiuso. I metodi sviluppati in questo campo consentono la decodifica a prova singola di segnali EEG non invasivi e segnali invasivi come ECoG e LPF. I metodi di apprendimento automatico consentono il rilevamento delle intenzioni di movimento in un singolo processo e la decodifica dei movimenti immaginati o eseguiti. Inoltre, l'ultima ricerca dei richiedenti ha dimostrato che gli approcci BCI consentono persino di prevedere l'esecuzione di un'attività motoria imminente, che può essere un'informazione preziosa per le applicazioni a circuito chiuso dipendenti dallo stato cerebrale.