Caracterização baseada em dados de marcadores neuronais durante estimulação cerebral profunda para pacientes com doença de Parkinson

A estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico (STN DBS) tornou-se uma terapia padrão para o tratamento de estágios refratários da doença de Parkinson (DP). O grande número de sistemas DBS atualmente implantados rotineiramente representa a tecnologia de malha aberta. Esses chamados sistemas DBS contínuos (cDBS) são relativamente simples do ponto de vista técnico, pois fornecem trens de pulso de estimulação de alta frequência ininterruptos normalmente 24 horas por dia. A estimulação é aplicada na área alvo, como o STN, sem levar em consideração o nível atual de sintomas de DP ou o estado motor do paciente. Alterações nos parâmetros de estimulação - como largura de pulso, amplitude ou frequência - podem ser aplicadas apenas por um especialista treinado durante uma chamada sessão de ajuste, que geralmente ocorre na clínica. Isso limita o número de sessões de ajuste a no máximo algumas por ano. Isso pode ser suficiente para adaptar o sistema a mudanças de longo prazo do estado de um paciente induzidas pelo progresso da DP, que ocorrem ao longo de meses e anos, mas certamente não é suficiente para reagir a condições diárias variáveis ​​ou mudanças em escalas temporais ainda menores. Apesar de ser uma abordagem amplamente aceita, o cDBS é conhecido por causar vários efeitos colaterais, como comprometimento da fala ou tolerância ao tratamento devido à estimulação crônica contínua, além de apresentar desvantagens em relação à eficiência energética e vida útil da bateria do dispositivo de estimulação implantado.

Em contraste com os sistemas cDBS disponíveis, seria desejável ter sistemas DBS adaptativos (aDBS), que fornecem estimulação apenas sob demanda e, por exemplo, reduzem ou interrompem a estimulação durante períodos de inatividade ou quando o desempenho motor do paciente é suficientemente alto. Embora alguns protótipos de aDBS tenham sido relatados na literatura, eles são investigados apenas em contextos de pesquisa e ainda não foram incluídos nas rotinas clínicas.

Para realizar o controle de circuito fechado dos sintomas motores de um paciente por uma abordagem aDBS, é necessária pelo menos uma fonte de informação que descreva o estado motor do paciente. Por um lado, essas informações podem ser acessadas por meio de sensores externos ou dispositivos vestíveis, que registram, por exemplo, tônus ​​muscular, tremor, informação cinemática etc. em situações cotidianas ou durante a execução de tarefas motoras específicas. Alternativamente, a informação também pode ser expressa por sinais cerebrais específicos, os chamados marcadores neurais, que se correlacionam com o estado motor e podem atuar como seus substitutos.

Marcadores neurais informativos podem ser extraídos de várias áreas do cérebro e com diferentes tecnologias de registro. A atividade no núcleo subtalâmico (STN) e outros gânglios da base pode ser medida durante e após a implantação dos eletrodos DBS na forma de potenciais de campo locais (LFP) ou registros de microeletrodos (MER). Os sinais registrados durante a estimulação, em pequenas janelas de tempo entre as sequências de estimulação ou na ausência de estimulação, podem fornecer informações sobre o estado motor clinicamente relevante dos pacientes com DP. Além disso, foi demonstrado que os registros de sinais neurais via magneto ou eletroencefalograma (MEG/EEG) e eletrocorticograma (ECoG) podem fornecer informações complementares valiosas em comparação com os sinais obtidos dos gânglios da base.

A nível clínico, o estado motor dos pacientes pode ser avaliado usando a parte III da bateria de testes da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS-III). Sua avaliação, no entanto, é bastante demorada e requer o envolvimento de um clínico (neurologista) e, consequentemente, o escore UPDRS-III completo não pode ser usado para uma implementação de aDBS. Infelizmente, com o estado atual da pesquisa, as informações sobre o comportamento motor não podem ser simplesmente substituídas por informações coletadas por meio de sinais cerebrais. As razões são que a relação entre marcadores neurais relevantes dos registros LFP e MER e os sintomas motores individuais (por exemplo, conforme descrito pelo UPDRS-III) está longe de ser completa e requer investigação adicional.

Para caracterizar candidatos a marcadores neurais, que podem ser utilizados como substitutos do estado motor, é importante investigar duas questões: (1) (Como) o marcador muda ao aplicar o DBS? (2) Esta alteração está relacionada com os efeitos clínicos de DBS observados, por ex. uma mudança na pontuação UPDRS-III? Neste contexto, componentes oscilatórios selecionados foram descritos. Relatou-se que o poder dos componentes oscilatórios LFP na faixa beta (12-30 Hz) diminui com DBS e, apesar da relação causal e dos mecanismos de ação pouco claros, também foi correlacionado com sintomas parkinsonianos motores como bradicinesia e rigor. Além disso, foi descrita a interação da potência da banda de outros componentes de frequência com sintomas específicos do motor da DP. Um exemplo é a relação entre a potência da banda delta e gama registrada do STN com sintomas discinéticos e a correlação da alta potência da banda gama com os escores UPDRS-III e a modulação da alta gama através de DBS ou L-Dopa. Além disso, também foi observado que a estimulação DBS influencia o acoplamento de frequência cruzada entre estruturas corticais-corticais, corticais-subcorticais e subcorticais-subcorticais.

A maioria dos estudos sobre o efeito do DBS no sistema motor e em marcadores neurais informativos relata efeitos globais observados em estudos de grupo. No entanto, os resultados da média geral podem não fornecer informações suficientes para controlar os sistemas aDBS para um paciente individual. Isso é sublinhado por muitos estudos recentes do campo de interfaces cérebro-computador (BCI), onde as assinaturas neurais informativas foram consideradas específicas do assunto e onde os métodos específicos do assunto para extrair marcadores neurais informativos foram aplicados com sucesso. Portanto, propomos refinar o nível de análise de dados além do nível de estatísticas de grupo.

Além dos marcadores neurais serem específicos do assunto, a dinâmica implícita de ambos, os marcadores neurais e os efeitos DBS, deve ser considerada:

• Dinâmica dos marcadores neurais Mesmo dentro de um usuário individual e um único dia, a adaptação dos parâmetros DBS pode ser necessária para compensar as características não estacionárias exibidas pelos marcadores neurais em várias escalas temporais: (a) Na escala de horas a minutos , devido a, por exemplo, alterações na vigília/cansaço ou no ciclo circadiano. (b) Na escala de minutos a segundos, variações, por ex. no nível de atenção, carga de trabalho. (c) Em escalas de tempo ainda menores devido ao estado atual do sistema motor (preparação da tarefa vs. início da tarefa vs. tarefas contínuas sustentadas, alta força vs. tarefas de precisão, tarefas isométricas vs. movimento, etc.). Deve-se esperar que os marcadores neurais individualmente informativos, que podem ser explorados para realizar o sistema aDBS de malha fechada, estejam sujeitos a mudanças em seu conteúdo informativo nas escalas de tempo e cenários mencionados acima.
• Dinâmica dos efeitos DBS Dependendo dos parâmetros DBS (p. intensidade, frequência, duração, forma de pulso) do padrão de estimulação aplicado no passado imediato, os efeitos sobre (1) o sistema motor e sobre (2) os marcadores neurais informativos são conhecidos por persistirem de vários segundos a minutos, mesmo após a estimulação ter foi desligado [Bronte-Stewart et al. 2009]. Devido a esse efeito de washout do DBS, a estratégia de estimulação de um sistema aDBS provavelmente se beneficiará ao levar em consideração o histórico de estimulação (curto prazo). A duração e a dinâmica temporal desse chamado período de washout dependem do tipo de sintoma motor estudado. Foi relatado que é mais longo para acinesia (minutos - horas) em oposição à rigidez (minutos). Assim, pode-se supor que a dinâmica dos efeitos de washout para os sintomas motores e para os marcadores neurais não seja a mesma.

Os requerentes desta proposta querem dar um passo substancial na direção de um sistema aDBS totalmente fechado. Para atingir este objetivo, é necessário desenvolver métodos de análise de dados para sinais cerebrais, que sejam capazes de identificar os marcadores neurais informativos acima mencionados, e utilizá-los como entrada para decodificar o estado motor atual. Para ambas as tarefas, métodos de aprendizado de máquina foram investigados e utilizados com sucesso no contexto de sistemas BCI de malha fechada. Os métodos desenvolvidos neste campo permitem a decodificação de tentativa única de sinais EEG não invasivos e sinais invasivos como ECoG e LPF. Os métodos de aprendizado de máquina permitem a detecção de intenções de movimento em tentativas únicas e a decodificação de movimentos imaginados ou executados. Além disso, a pesquisa mais recente dos requerentes mostrou que as abordagens BCI permitem até mesmo prever o desempenho de uma tarefa motora futura, o que pode ser uma informação valiosa para aplicativos de circuito fechado dependentes do estado cerebral.