免疫適格性HIV患者におけるコトリモキサゾール使用が抗菌薬耐性菌の保菌に及ぼす影響 (CoTrimResist)

背景 細菌感染症は、世界の罹患率と死亡率の大部分を占めています。 抗菌薬は、これらの感染症の影響から何百万人もの人々を救うのに役立ってきましたが、出現する抗菌薬耐性は現在、それらの利益を覆す恐れがあります. HIV の蔓延により、特に HIV が蔓延し、その結果に対処するための医療制度が不十分なサハラ以南のアフリカでは、大規模な人口が細菌感染症にかかりやすくなっています。 抗菌薬の無差別使用が、新たな耐性の背後にある主な原動力であると考えられています。 日和見感染症ニューモシスチス ジロベチ肺炎 (PJP) は、免疫力の低い HIV 感染者の主な死亡原因です。 継続的なコトリモキサゾール予防療法 (CPT) は、HIV の負担が最も大きいアフリカだけでなく、PJP による罹患率と死亡率を世界的に減少させることが証明されています。 アフリカでの抗菌薬耐性の出現に対するこの大規模な抗生物質の使用の影響は不明のままです。 最近の文献レビューで、Sibanda と同僚は、CPT が一般的な細菌性病原体の耐性を誘発するかどうかという問題に答えるために特別に設計された 2 つの研究と、他の目的のために設計された研究のサブ分析としてこの問題を評価した他の 15 の研究のみを発見しました。 対象を絞った 2 つの研究はどちらも肺炎球菌の耐性を評価しており、1 つの研究では CPT 群でクリンダマイシン耐性の増加が見られましたが、ペニシリン耐性の違いは見られませんでした。 他の 15 件の研究のほとんどは、肺炎球菌のペニシリン耐性と黄色ブドウ球菌 (MRSA) のメチシリン耐性を評価していましたが、グラム陰性菌への影響を評価した研究は 2 つだけでした。 これらの中で、サンフランシスコでの研究では、1988 年から 1995 年にかけて、コトリモキサゾール、アンピシリン、セファゾリン、およびゲンタマイシンに対する耐性が、HIV 陰性からよりも HIV 陽性からの大腸菌の臨床分離株で有意に高い時間的増加を示しました。 ケープタウンでの肺炎のHIV感染児の研究では、この研究で最も一般的なグラム陰性菌であるクレブシエラ肺炎の26分離株を含む臨床分離株でCPTと耐性との間に関連性は見られませんでした。 タンザニアでの以前の研究では、グラム陰性菌の多剤耐性が蔓延しており、そのような細菌による侵襲的感染が死亡率の大幅な増加と関連していたため、公衆衛生上の大きな懸念事項であることがわかりました。 私たちの研究では、広域スペクトル β-ラクタマーゼ (ESBL) 耐性を有する多剤耐性グラム陰性菌による全身性細菌感染の致死率 (>70%) が抗生物質以前の時代の致死率に近づいていることがわかりました。 ESBL は、非常に重要な抗生物質であるペニシリンとセファロスポリンを役に立たなくする酵素です。 また、細菌性敗血症による致死率は、HIV 陰性患者よりも HIV 感染患者の方が高いという以前の知見を確認しました。 最も気がかりなことに、我々の研究は、多剤耐性グラム陰性菌において、ESBL耐性をコードする遺伝子が、コトリモキサゾールを含む他のいくつかの抗生物質に対する耐性とともにプラスミドによって移されることを確認した. したがって、コトリモキサゾールの広範な使用が、HIV 患者の腸内で多剤耐性グラム陰性菌の選択につながり、その結果、これらの有害で治療が困難な細菌の急速な拡散に寄与する可能性があると考えられます。 資源の豊富な国では、CD4 数が 200/uL を超えた場合、CPT を安全に中止できることが示されています。 サハラ以南のアフリカからの最近の研究では、抗レトロウイルス治療 (ART) による CD4 カウント > 200/μL への免疫回復後の CPT の延長は、子供のマラリアおよび細菌感染による入院の減少に関連するため、有益である可能性があることが示されています。 しかし、CPT を中止した場合と継続した場合の死亡率に差はありませんでした。 「HIV 感染の治療と予防のための抗レトロウイルス薬の使用に関する WHO ガイドラインの 2014 年補足」では、CPT の使用に関する推奨事項が、マラリアや細菌感染症の有病率が高い状況に広く拡大されています。 HIV は、CD4 数や臨床段階に関係なく CPT を開始し、無期限に延長された CPT を受けます。 タンザニアの国家ガイドラインは、患者が CD4 数が 350/μL を超えて安定した場合に CPT を中止することを推奨しています。これは、ヨーロッパのガイドラインよりも広範囲にわたる推奨事項ですが、「マラリアや細菌感染症の有病率が高い環境」に対する WHO の推奨事項よりもはるかに範囲が狭くなっています。

コトリモキサゾールは、多くの異なる適応症に広く使用されており、その結果、一般的にコトリモキサゾール耐性が増加しています。 これらの重要な公衆衛生問題に関する限られた公開データを考慮して、グラム陰性腸内微生物、VRE（バンコマイシン耐性腸球菌）、およびMRSA。 この研究で、長期の CPT を使用している患者で多剤耐性菌の保菌が著しく増加していることが確認された場合、新しいガイドラインを作成する際にこれを考慮する必要があります。 また、ARTによる免疫の回復が、この抗菌薬耐性の脅威に対抗する方法になるかどうかを評価することも目的としています. この提案された無作為化臨床試験は、進行中のダルエスサラーム - ベルゲン共同イニシアチブの設定で実施され、タンザニアでの臨床および分子研究の科学的経験を持つノルウェーの研究者とともに、地元の研究者と実験室の労働者が参加します。

問題点と研究のギャップ CPT は、1990 年代初頭から、CD4 数が 200µL 未満の HIV 感染患者の PJP やその他の感染を予防するための標準的な治療法でした。 リソースが限られた状況で HIV 感染者に無期限に CPT を与えるという WHO による最近の勧告は、初期の良好な免疫 (CD4 数が 350/μL を超える) を持つ人々や、抗レトロウイルス治療によって免疫が回復した人々に対してさえも、 HIV感染の負担が最も大きいサハラ以南のアフリカでのコトリモキサゾール消費量の大幅な増加。 この推奨は、短期的な罹患率に関する限られた科学的データに基づいていますが、生存率が改善されたという証拠はなく、CPT が延長された HIV 患者の多剤耐性菌の選択に対する潜在的な有害な影響は、包括的に研究されていません。

研究の理論的根拠 CD4 数が 350/μL を超える CPT を無期限に安定した良好な免疫を継続すると、資源が制約された環境で HIV とともに生きる人々の罹患率が低下することが示されていますが、死亡率は低下しません。 免疫が回復し、ウイルス学的制御が回復した患者で CPT を無期限に継続するという推奨事項に従うことは、HIV 流行国でコトリモキサゾールの消費が大幅に増加することを意味します。 長期の CPT を受けている HIV 患者の間で多剤耐性菌の保菌が増加するリスクは包括的に研究されていませんが、これらの耐性菌による全身感染は治療が非常に困難であり、非常に高い死亡率と関連しているため、公衆衛生に深刻な影響を与える可能性があります。レート。 現在の研究は、CPTの延長が多剤耐性菌の保菌の増加と関連しているかどうかを評価するために設計されています。 この研究の結果は、リソースに制約のある環境での CPT の使用に関する新しいガイドラインの開発に重要な意味を持つ可能性があり、抗菌薬耐性の出現を防ぐのに役立つ可能性があります。