Влияние применения котримоксазола у иммунокомпетентных пациентов с ВИЧ на носительство устойчивых к противомикробным препаратам бактерий (CoTrimResist)

Исходная информация На бактериальные инфекции приходится значительная часть глобальной заболеваемости и смертности. В то время как противомикробные препараты помогли спасти миллионы людей от последствий этих инфекций, возникающая устойчивость к противомикробным препаратам теперь угрожает свести на нет эти достижения. Эпидемия ВИЧ делает большие группы населения значительно более восприимчивыми к бактериальным инфекциям, особенно в странах Африки к югу от Сахары, где свирепствует ВИЧ, а систем здравоохранения недостаточно для борьбы с последствиями. Считается, что неизбирательное использование противомикробных препаратов является основной движущей силой возникновения резистентности. Оппортунистическая инфекция Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) является основной причиной смертности среди ВИЧ-инфицированных людей с низким иммунитетом. Доказано, что непрерывная профилактическая терапия котримоксазолом (КПТ) снижает заболеваемость и смертность от ПЯП во всем мире, а также в Африке, где бремя ВИЧ наиболее велико. Влияние этого широкомасштабного использования антибиотиков на возникновение устойчивости к противомикробным препаратам в Африке остается неясным. В недавнем обзоре литературы Сибанда и его коллеги обнаружили только два исследования, специально разработанные для ответа на вопрос о том, вызывает ли CPT резистентность у распространенных бактериальных патогенов, и 15 других исследований, в которых этот вопрос оценивался как субанализ исследований, предназначенных для других целей. Оба целевых исследования оценивали резистентность пневмококков, в одном из них была обнаружена повышенная резистентность к клиндамицину в группе КПТ, и ни одно из них не обнаружило различий в резистентности к пенициллину. В то время как в большинстве других 15 исследований оценивалась устойчивость пневмококков к пенициллину и устойчивость к метициллину золотистого стафилококка (MRSA), только в двух исследованиях оценивалось влияние на грамотрицательные бактерии. Среди них исследование, проведенное в Сан-Франциско, показало значительно более высокий временной рост с 1988 по 1995 год устойчивости к котримоксазолу, ампициллину, цефазолину и гентамицину клинических изолятов E. coli от ВИЧ-положительных, чем от ВИЧ-отрицательных. Исследование ВИЧ-инфицированных детей с пневмонией в Кейптауне не выявило какой-либо связи между CPT и резистентностью клинических изолятов, включая 26 изолятов Klebsiella pneumonia, наиболее распространенного грамотрицательного микроба в этом исследовании. В ходе предыдущих исследований в Танзании мы обнаружили, что множественная лекарственная устойчивость грамотрицательных бактерий широко распространена и представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения, поскольку инвазивные инфекции, вызванные такими бактериями, были связаны со значительным увеличением смертности. Наше исследование показало, что показатели летальности (> 70%) приближаются к показателям доантибиотической эры при системных бактериальных инфекциях с полирезистентными грамотрицательными бактериями, обладающими устойчивостью к бета-лактамазам расширенного спектра (БЛРС). БЛРС представляют собой ферменты, которые делают бесполезными все важные антибиотики, пенициллины и цефалоспорины. Мы также подтвердили предыдущие выводы о том, что летальность от бактериального сепсиса была выше у ВИЧ-инфицированных, чем у ВИЧ-отрицательных пациентов. Наиболее тревожным является то, что наше исследование подтвердило, что у полирезистентных грамотрицательных бактерий ген, кодирующий устойчивость к БЛРС, был перенесен плазмидами вместе с устойчивостью к некоторым другим антибиотикам, включая котримоксазол. Таким образом, вполне вероятно, что широкое применение котримоксазола может привести к селекции полирезистентных грамотрицательных бактерий в кишечнике больных ВИЧ, что, следовательно, может способствовать быстрому распространению этих вредных и трудно поддающихся лечению бактерий. В странах с высоким уровнем ресурсов было показано, что КПТ можно безопасно прекратить, когда количество CD4 превысит 200/мкл. Недавние исследования, проведенные в странах Африки к югу от Сахары, показывают, что пролонгированная КПТ после восстановления иммунитета до уровня CD4 > 200/мкл с помощью антиретровирусного лечения (АРТ) может быть полезной, поскольку она связана с сокращением числа госпитализаций по поводу малярии и бактериальных инфекций у детей. Однако не было различий в смертности среди тех, кто прекратил и продолжил КПТ. В «Дополнении ВОЗ 2014 г. к рекомендациям ВОЗ по применению антиретровирусных препаратов для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции» рекомендация по использованию КПТ широко расширена для условий с высокой распространенностью малярии и бактериальных инфекций, где рекомендуется, чтобы все пациенты с ВИЧ начинают КПТ независимо от количества CD4 и клинической стадии и получают пролонгированные КПТ на неопределенное время. Национальные руководства Танзании рекомендуют прекратить КПТ, когда у пациентов стабилизируется количество CD4 > 350/мкл, что является более обширной рекомендацией, чем европейские рекомендации, но гораздо менее обширной, чем рекомендации ВОЗ для «условий с высокой распространенностью малярии и бактериальных инфекций».

Котримоксазол широко используется по ряду различных показаний, в результате чего резистентность к котримоксазолу в целом увеличилась. Учитывая ограниченность опубликованных данных по этим важным вопросам общественного здравоохранения, мы разработали это исследование, чтобы изучить потенциальное влияние продолжительного CPT на развитие устойчивости к противомикробным препаратам, уделяя особое внимание грамотрицательным кишечным микробам, VRE (энтерококкам, устойчивым к ванкомицину) и назальному носительству МРЗС. Если исследование подтвердит заметное увеличение носительства полирезистентных бактерий у пациентов, находящихся на длительном КПТ, это необходимо учитывать при разработке новых рекомендаций. Мы также стремимся оценить, может ли восстановление иммунитета с помощью АРТ быть способом противодействия этой угрозе устойчивости к противомикробным препаратам. Это предлагаемое рандомизированное клиническое исследование будет проводиться в рамках текущей совместной инициативы Дар-эс-Салам-Берген, и в нем будут участвовать местные исследователи и работники лабораторий, а также норвежские исследователи, имеющие научный опыт клинических и молекулярных исследований в Танзании.

Постановка проблемы/ пробелы в исследованиях КПТ является стандартом лечения ПЯП и других инфекций среди ВИЧ-инфицированных пациентов с числом лимфоцитов CD4 < 200 мкл с начала 1990-х годов. Недавняя рекомендация ВОЗ назначать КПТ на неопределенный срок ВИЧ-инфицированным в условиях ограниченных ресурсов, даже людям с начальным хорошим иммунитетом (количество CD4 выше 350/мкл) и тем, чей иммунитет был восстановлен с помощью антиретровирусного лечения, приведет к резкое увеличение потребления котримоксазола в странах Африки к югу от Сахары, на долю которых приходится наибольшее бремя ВИЧ-инфекции. Хотя эта рекомендация основана на ограниченных научных данных о краткосрочной заболеваемости, нет доказательств улучшения выживаемости, а потенциальные вредные последствия селекции полирезистентных бактерий у ВИЧ-пациентов при длительном КПТ всесторонне не изучались.

Обоснование исследования Было показано, что продолжение КПТ в течение неопределенно долгого времени стабильного хорошего иммунитета с числом CD4 >350/мкл снижает заболеваемость, но не смертность, у людей, живущих с ВИЧ, в условиях ограниченных ресурсов. Выполнение рекомендации о продолжении КПТ на неопределенный срок у пациентов с восстановленным иммунитетом и вирусологическим контролем будет означать резкое увеличение потребления котримоксазола в странах, эндемичных по ВИЧ. Риск повышенного носительства полирезистентных бактерий среди ВИЧ-пациентов, находящихся на длительном КПТ, всесторонне не изучался, но потенциально имеет серьезные последствия для общественного здравоохранения, поскольку системные инфекции, вызванные этими устойчивыми бактериями, очень трудно поддаются лечению и связаны с очень высокой смертностью. тарифы. Настоящее исследование предназначено для оценки того, связана ли продолжительная КПТ с повышенным носительством бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Результаты этого исследования могут иметь важное значение для разработки новых руководств по использованию CPT в условиях ограниченных ресурсов и могут помочь предотвратить возникновение резистентности к антибактериальным препаратам.